Взаимодействие ряда лекарственных веществ в процессе их распределения в организме можно рассматривать как один из важных фармакокинетических этапов, который характеризует их биотрансформацию, ведущую в большинстве случаев к образованию метаболитов.

Метаболизм (биотрансформация) - процесс химической модификации лекарственных веществ в организме .

Метаболические реакции подразделяют на несинтетические (когда лекарственные вещества претерпевают химические превращения, подвергаясь окислению, восстановлению и гидролитическому расщеплению или нескольким из этих превращений) - I фаза метаболизма и синтетические (реакция конъюгации и др.) - II фаза. Обычно несинтетические реакции представляют собой лишь начальные стадии биотрансформации, а образующиеся продукты могут участвовать в синтетических реакциях и затем элиминировать.

Продукты несинтетических реакций могут обладать фармакологической активностью. Если активностью обладает не само вещество, введенное в организм, а какой-либо метаболит, то его называют пролекарством.

Некоторые лекарственные вещества, продукты метаболизма которых обладают важной в терапевтическом отношении активностью
Лекарственное вещество	Активный метаболит
Аллопуринол	Аллоксантин
Амитриптилин	Нортриптилин
Ацетилсалициловая кислота*	Салициловая кислота
Ацетогексамид	Гидроксигексамид
Глютетимид	4-гидроксиглютетимид
Диазелам	Дезметилдиазепам
Дигитоксин	Дигоксин
Имипрамин	Дезипрамин
Кортизон	Гидрокортизон
Лидокаин	Дезэтиллидокаин
Метилдопа	Метилнорадреналин
Преднизон*	Преднизолон
Пропранолол	4-гидроксипролранолол
Спиронолактон	Канренон
Тримеперидин	Нормеперидин
Фенацетин*	Ацетаминофен
Фенилбутазон	Оксифенбутазон
Флуразепам	Дезэтилфлуразепам
Хлоралгидрат*	Трихлорэтанол
Хлордиазепоксид	Дезметилхлордиазепоксид
* пролекарства, терапевтическое действие оказывают главным образом продукты их метаболизма.

Несинтетические метаболические реакции лекарственных веществ катализируются микросомальными ферментными системами эндоплазматического ретикулума печени или немикросомальных ферментных систем. К таким веществам относятся: амфетамин, варфарин, имипрамин, мепробамат, прокаинамид, фенацетин, фенитоин, фенобарбитал, хинидин.

В синтетических реакциях (реакциях конъюгации) лекарственное вещество или метаболит - продукт несинтетической реакции, соединяясь с эндогенным субстратом (глюкуроновой, серной кислотами, глицином, глутамином), образуют конъюгаты. Они, как правило, не обладают биологической активностью и, будучи высокополярными соединениями, хорошо фильтруются, но плохо реабсорбируются в почках, что способствует их быстрому выведению из организма.

Самыми распространенными реакциями конъюгации являются : ацетилирование (основной путь метаболизма сульфаниламидов, а также гидралазина, изониазида и прокаинамида); сульфатирование (реакция между веществами с фенольными или спиртовыми группами и неорганическим сульфатом. Источником последнего могут быть серосодержащие кислоты, например цистеин); метилирование (инактивируются некоторые катехоламины, ниацинамид, тиоурацил). Примеры различных типов реакций метаболитов лекарственных веществ приведены в таблице.

Типы реакций метаболизма лекарственных веществ
Тип реакции	Лекарственное вещество
I. НЕСИНТЕТИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ (катализируются ферментами эндоплазматического ретикулума или немикросомальными ферментами)
Окисление
Алифатическое гидроксилирование, или окисление боковой цепочки молекулы	Тиолентал, метогекситал, пентазоцин
Ароматическое гидроксилирование, или гидроксилирование ароматического кольца	Амфетамин, лидокаин, салициловая кислота, фенацетин, фенилбутазон, хлорпромазин
O-дезалкилирование	Фенацетин, кодеин
N-дезалкилирование	Морфин, кодеин, атропин, имипрамин, изопреналин, кетамин, фентанил
S-дезалкилирование	Производные барбитуровой кислоты
N-окисление	Аминазин, имипрамин, морфин
S-окисление	Аминазин
Дезаминирование	Фенамин, гисгамин
Десульфирование	Тиобарбитураты, тиоридазин
Дегалогенизация	Галотан, метоксифлуран, энфлуран
Восстановление
Восстановление азогруппы	Сульфаниламид
Восстановление нитрогруппы	Нитразепам, хлорамфеникол
Восстановление карбоновых кислот	Преднизолон
Восстановление, катализируемое алкогольдегидрогеназой	Этанол, хлоралгидрат
Эфирный гидролиз	Ацетилсалициловая кислота, норзпинефрин, кокаин, прокаинамид
Амидный гидролиз	Лидокаин, пилокарпин, изониазид новокаинамид фентанил
II. СИНТЕТИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ
Конъюгация с глюкуроновой кислотой	Салициловая кислота, морфин, парацетамол, налорфин, сульфаниламиды
Конъюгация с сульфатами	Изопреналин, морфин, парацетамол, салициламид
Конъюгация с аминокислотами:
глицином	Салициловая кислота, никотиновая кислота
глугатионом	Изоникотиновая кислота
глутамином	Парацетамол
Ацетилирование	Новокаинамид, сульфонамиды
Метилирование	Норадреналин, гистамин, тиоурацил, никотиновая кислота

Превращение некоторых лекарственных веществ, принятых перорально, существенно зависит от активности ферментов, вырабатываемых микрофлорой кишечника, где гидролизуются нестойкие сердечные гликозиды, что существенно снижает их кардиальный эффект. Ферменты, вырабатываемые резистентными микроорганизмами, катализируют реакции гидролиза и ацетилирования, вследствие которых антимикробные средства теряют свою активность.

Существуют примеры, когда ферментативная активность микрофлоры способствует образованию лекарственных веществ, которые проявляют свою активность. Так, фталазол (фталилсульфатиазол) вне организма практически не проявляет противомикробной активности, но под влиянием ферментов микрофлоры кишечника гидролизуется с образованием норсульфазола и фталевой кислоты, оказывающих противомикробный эффект. При участии ферментов слизистой оболочки кишечника гидролизуются резерпин и ацетилсалициловая кислота.

Однако главным органом, где осуществляется биотрансформация лекарственных веществ, является печень. После всасывания в кишечнике они через воротную вену попадают в печень, где и подвергаются химическим превращениям.

Через печеночную вену лекарственные вещества и их метаболиты поступают в системное кровообращение. Совокупность этих процессов называют «эффектом первого прохождения», или пресистемной элиминацией, в результате которой количество и эффективность вещества, поступающего в общий кровоток, может изменяться.

Лекарственные вещества, обладающие «эффектом первого прохождения» через печень
Алпренолол	Кортизон	Окспренолол
Альдостерон	Лабеталол	Органические нитраты
Ацетилсалициловая кислота	Лидокаин	Пентазоцин
Верапамил	Метопролол	Пролранолол
Гидралазин	Морацизин	Резерпин
Изопреналин		Фенацетин
Имипрамин	Метоклопамид	Фторурацил
Изопреналин	Метилтестостерон

Следует иметь в виду, что при пероралъном приеме лекарств их биодоступностъ индивидуальна для каждого пациента и варьирует для каждого препарата . Вещества, подвергающиеся значительным метаболическим превращениям при первом прохождении в печени, могут не оказывать фармакологического эффекта, например лидокаин, нитроглицерин. Кроме того, метаболизм первого прохождения может осуществляться не только в печени, но и в других внутренних органах. Например, хлорпромазин сильнее метаболизируется в кишечнике, чем в печени.

На течение пресистемной элиминации одного вещества часто оказывают влияние другие лекарственные вещества. Например, аминазин снижает «эффект первого прохождения» пропранолола, в результате концентрация β-адреноблокатора в крови повышается.

Всасывание и пресистемная элиминация определяют биологическую доступность и, в значительной степени, эффективность лекарственных веществ .

Ведущую роль в биотрансформации лекарственных веществ играют ферменты эндоплазматической сети клеток печени, которые нередко называют микросомальными ферментами . Известно более 300 лекарственных веществ, способных изменять активность микросомальных ферментов . Вещества, повышающие их активность, получили название индукторов .

Индукторами ферментов печени являются: снотворные средства (барбитураты, хлоралгидрат), транквилизаторы (диазепам, хлордиазепоксид, мепробамат), нейролептики (хлорпромазин, трифлуоперазин), противосудорожные (фенитоин), противовоспалительные (фенилбутазон), некоторые антибиотики (рифампицин), диуретики (спиронолактон) и др.

Активными индукторами ферментных систем печени также считаются пищевые добавки, малые дозы алкоголя, кофе, хлорированные инсектициды (дихлордифенилтрихлорэтан (ДДТ), гексахлоран). В небольших дозах некоторые лекарственные средства, например фенобарбитал, фенилбутазон, нитраты, могут стимулировать собственный метаболизм (аутоиндукция).

При совместном назначении двух лекарственных веществ, одно из которых индуцирует печеночные ферменты, а второе метаболизируется в печени, дозу последнего необходимо увеличить, а при отмене индуктора - снизить. Классический пример такого взаимодействия - сочетание антикоагулянтов непрямого действия и фенобарбитала. Специальными исследованиями доказано, что в 14% случаев причиной кровотечений при лечении антикоагулянтами является отмена лекарственных веществ, индуцирующих микросомальные ферменты печени.

Очень большой индуцирующей активностью микросомальных ферментов печени обладает антибиотик рифампицин, несколько меньшей - фенитоин и мепробамат.

Фенобарбитал и другие индукторы ферментов печени не рекомендуется применять в сочетании с парацетамолом и другими лекарственными веществами, продукты биотрансформации которых токсичнее исходных соединений. Иногда индукторы ферментов печени используют для ускорения биотрансформации соединений (метаболитов), чужеродных для организма. Так фенобарбитал, который способствует образованию глюкуронидов, можно использовать для лечения желтухи с нарушенной конъюгацией билирубина с глюкуроновой кислотой.

Индукцию микросомальных ферментов часто приходится рассматривать как нежелательное явление, поскольку ускорение биотрансформации лекарств приводит к образованию неактивных или менее активных соединений и уменьшению терапевтического эффекта. Например, рифампицин может снизить результативность лечения глюкокортикостероидами, что приводит к повышению дозы гормонального препарата.

Значительно реже в результате биотрансформации лекарственного вещества образуются более активные соединения, В частности, при лечении фуразолидоном в течение 4-5 дней в организме накапливается двуоксиэтилгидразин, который блокирует моноаминооксидазу (МАО) и альдегиддегидрогеназу, катализирующую окисление альдегидов в кислоты. Поэтому пациентам, принимающим фуразолидон, не следует употреблять спиртные напитки, так как концентрация в крови уксусного альдегида, образующегося из этилового спирта, может достичь такого уровня, при котором развивается выраженное токсическое действие этого метаболита (синдром ацетальдегида).

Лекарственные вещества, снижающие или полностью блокирующие активность ферментов печени, получили название ингибиторов .

К лекарственным веществам, угнетающим активность ферментов печени, относят наркотические анальгетики, некоторые антибиотики (актиномицин), антидепрессанты, циметидин и др. В результате применения комбинации лекарственных веществ, одно из которых ингибирует ферменты печени, замедляется скорость метаболизма другого лекарственного вещества, повышаются его концентрация в крови и риск побочных действий. Так, антагонист гистаминовых H 2 -репепторов циметидин дозозависимо угнетает активность ферментов печени и замедляет метаболизм антикоагулянтов непрямого действия, что повышает вероятность кровотечений, а также β-адреноблокаторов, что приводят к выраженной брадикардии и артериальной гипотензии. Возможно угнетение метаболизма антикоагулянтов непрямого действия хинидином. Развивающиеся при таком взаимодействии побочные эффекты могут иметь тяжелое течение. Хлорамфеникол угнетает обмен толбутамида, дифенилгидантоина и неодикумарина (этил бискумацетата). Описано развитие гипогликемической комы при комбинированной терапии хлорамфениколом и толбутамидом. Известны летальные случаи при одновременном назначении больным азатиоприна или меркаптопурина и аллопуринола, ингибирующего ксантиноксидазу и замедляющего метаболизм иммуносупрессивных препаратов.

Способность одних веществ нарушать метаболизм других иногда специально используют в медицинской практике. Например, дисульфирам применяют при лечении алкоголизма. Этот препарат блокирует метаболизм этилового спирта на стадии ацетальдегида, накопление которого вызывает неприятные ощущения. Подобным образом действуют также метронидазол и противодиабетические средства из группы производных сульфонилмочевины.

Своеобразную блокаду активности фермента используют при отравлении метиловым спиртом, токсичность которого определяется формальдегидом образующимся в организме под влиянием фермента алкогольдегидрогеназы. Он катализирует также превращение этилового спирта в уксусный альдегид, причем сродство фермента к этиловому спирту выше, чем к метиловому. Поэтому, если в среде находятся оба спирта, фермент катализирует главным образом биотрансформацию этанола, и формальдегид, обладающий значительно более высокой токсичностью, чем уксусный альдегид, образуется в меньшем количестве. Таким образом, этиловый спирт можно использовать в качестве противоядия (антидота) при отравлении метиловым спиртом.

Этиловый спирт изменяет биотрансформацию многих лекарственных веществ . Однократное его применение блокирует инактивацию различных лекарственных веществ и может усиливать их действие. В начальной стадии алкоголизма активность микросомальных ферментов печени может увеличиваться, что ведет к ослаблению действия лекарственных веществ вследствие ускорения их биотрансформации. Напротив, на более поздних стадиях алкоголизма, когда многие функции печени нарушены, следует учитывать, что действие лекарственных веществ, биотрансформация которых в печени нарушена, может заметно усилиться.

Взаимодействие лекарственных веществ на уровне метаболизма может реализовываться через изменение печеночного кровотока. Известно, что факторы лимитирующие метаболизм препаратов с выраженным эффектом первичной элиминации (пропранолол, верапамил и др.) - это величина печеночного кровотока и в значительно меньшей степени активность гепатоцитов. В связи с этим любые лекарственные вещества, уменьшающие регионарное печеночное кровообращение, снижают интенсивность метаболизма данной группы препаратов и повышают их содержание в плазме крови.

ПЕЧЕНЬ И ЛЕКАРСТВЕННЫЙ МЕТАБОЛИЗМ

Михеева О. М.

ГУ Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии ДЗ г. Москвы

Михеева Ольга Михайловна 111123, Москва, ш. Энтузиастов, д. 86 E-mail: [email protected]

Лекарственные средства метаболизируются в печени для изменения их биологической активности с образованием водорастворимых метаболитов, которые выводятся из организма с желчью и мочой. Степень метаболизма препаратов определяется емкостью ферментов для каждого лекарственного вещества. Система ферментов Р450 расположена в микросомальной фракции гепатоцитов. Способность организма метаболизировать лекарственные средства изменяется под влиянием других веществ.

При заболеваниях печени клиренс лекарственных средств уменьшается, а период их полувыведения возрастает в результате снижения экстракции их гепатоцитами. Лекарства с высокой печеночной экстракцией обладают риском передозировки. При снижении метаболических возможностей гепатоцита до 70% увеличивается в крови содержание препаратов с низкой печеночной экстракцией, но риск передозировки невелик.

Ключевые слова: метаболизм; цитохром Р450; микросомы гепатоцитов; индукция; ингибирование. SUMMARY

Liver metabolism aims to change the biological activity of drugs to make them water-soluble to be excreted with bile and urine. The degree of metabolism depends on fermentative capacity for each drag (P450 fermentative system is localized in microsomal fraction of hepatocyte). Metabolism ability also changes under the influence of other substances. Liver diseases lead up to decrease of drug clirens and to increase the semi-excretion time because of reduction of liver metabolism. Therefore the drags usually undergoing intensive liver metabolism necessitate a high risk of overdose when liver diseases present. On the other hand no risk of overdose exist when drags with low liver metabolism are used.

Keywords: metabolism; cytochrome P450; hepatocyte microsomes; induction; inhibition.

Метаболизм (биотрансформация) - это комплекс физико-биохимических изменений, которым подвергаются лекарственные средства в печени для снижения растворимости в жирах и изменения биологической активности .

Большинство препаратов растворимы в липидах и неспособны элиминироваться из организма. Превращения данных лекарств необходимы с образованием водорастворимых метаболитов, которые выводятся из организма с желчью и мочой .

Фармакологически активный препарат может превращаться в другое активное вещество, при этом метаболиты некоторых лекарственных средств

могут быть менее активны и менее токсичны, чем исходные соединения. Биотрансформация других препаратов приводит к образованию метаболитов, более активных по сравнению с введенными в организм лекарственными средствами .

Степень метаболизма препаратов определяется емкостью ферментов для данного вещества, скоростью реакций и абсорбции. Если лекарственное средство применяют перорально в небольшой дозе, а емкость ферментов и скорость метаболизма значительны, то большая часть препарата биотранс-формируется со снижением его биодоступности. С увеличением дозы лекарственного средства ферментативные системы, участвующие в метаболизме,

насыщаются и биодоступность препарата увеличивается.

Различают два типа химических реакций метаболизма лекарственных препаратов в организме: синтетические и несинтетические.

В основе синтетических реакций лежит конъюгация лекарственных средств с эндогенными субстратами (глюкуроновая, уксусная и серная кислоты, аденозилметионин, сульфаты, глицин, глутатион, метильные группы и вода). Соединение этих веществ с лекарственными препаратами происходит через функциональные группы: гидроксильную, карбоксильную, аминную, эпоксидную. После завершения реакции молекула препарата становится более полярной и легче выводится из организма .

При несинтетических превращениях молекулы лекарственных средств с исходно фармакологической активностью изменяются путем окисления, восстановления и гидролиза в сторону уменьшения, увеличения или полной потери активности.

Несинтетические реакции метаболизма лекарственных препаратов разделяются на две группы: немикросомальные и микросомальные .

Немикросомальные ферменты биотрансфор-мируют в печени небольшое число лекарственных веществ путем конъюгации (исключая глюкуро-нидную), восстановления и гидролиза (например, ацетилсалициловая кислота) .

Большинство микросомальных процессов биотрансформации происходит в печени реакциями окисления, восстановления и гидролиза . Окисление - это процесс присоединения к молекуле лекарственного вещества атома кислорода и/или отщепления атома водорода. Восстановление - это процесс присоединения к молекуле препарата атома водорода и/или отщепления атома кислорода. Гидролиз - это процесс присоединения воды .

Микросомальному преобразованию подвергаются жирорастворимые лекарства, которые проникают через мембраны эндоплазматического ретику-лума гепатоцитов и связываются с цитохромами .

Различают две фазы метаболизма лекарственных средств.

В первой фазе метаболизма при участии ферментов происходит процесс гидроксилирования, окисления, восстановления или гидролиза. В молекуле появляется химически активный радикал, к которому присоединяется конъюгирующая молекула во второй фазе .

Система гемопротеинов Р450 расположена в ми-кросомальной фракции гепатоцитов - гладкой эндоплазматической сети. К ней относятся моноок-сигеназы, цитохром С-редуктаза, цитохром Р450 .

Цитохром Р450 (цито - цитоплазма, хром - цвет, Р - пигмент и длина поглощаемой волны 450 нм) назван так потому, что при длительном применении фенобарбитала гепатоциты, синтезируемые гемсодержащий пигмент, после действия окиси углерода поглощали свет длиной волны 450 нм.

Около 10 из 50 идентифицированных изоформ фермента системы Р450, структура которых кодируется отдельным геном, влияют на метаболизм лекарственных препаратов в организме человека. На каждой молекуле цитохрома Р450 имеется участок для субстрата, способный связывать лекарства. У человека метаболизм лекарств обеспечивают цитохромы, относящиеся к трем семействам: Р450-1, -II, -III.

Воздействие цитохромов Р450 происходит по одному из двух конкурентных путей: метаболической детоксикации либо активации.

Ферментативная активность гепатоцита зависит от предшествующей терапии препаратами имеющихся заболеваний печени, генетики, что объясняет гепатотоксический избирательный эффект у некоторых больных.

Активность ферментов бывает интенсивная и слабая, соответственно метаболизм лекарственных веществ происходит быстро или медленно.

Препараты, метаболизируемые CYP2D6, имеют узкий терапевтический индекс, то есть между дозой, необходимой для достижения лечебного эффекта, и токсической дозой существует небольшая разница. При повышении концентрации препарата может проявиться токсическое действие, при снижении - потеря его эффективности.

Цитохром СУР3А4 - основной фермент печени (в общем количестве цитохромов он составляет 60%), метаболизирующий 60% лекарственных препаратов, относится к семейству цитохромов 3, подсемейству А, кодируется геном 4 и отвечает за индукцию или ингибирование микросомальных ферментов .

Во второй фазе биотрансформации лекарственные препараты или их метаболиты соединяются с одной, растворимой в воде, молекулой (глутатионом, сульфатом, глюкуронидами), утрачивая биологическую активность. В результате образуются растворимые в воде конъюгаты, элиминирующиеся почками или, если их относительная молекулярная масса превышает 200 кДа, с желчью.

Глюкуроновая кислота, образующаяся из глюкозы, относится к важным конъюгирующим веществам, растворимым в воде. Конъюгация веществ с глюкуроновой кислотой приводит к образованию полярных соединений, менее токсичных по сравнению с исходными неконъюгированными продуктами первой стадии.

Врожденная недостаточность образования конъюгатов с билирубином служит причиной гипербили-рубинемии с повышением уровня неконъюгирован-ного билирубина (синдром Жильбера).

Способность организма метаболизировать лекарственные средства изменяется под влиянием других веществ. Когда два активных препарата конкурируют за один участок связывания на ферменте, метаболизм препарата с меньшей активностью замедляется и срок его действия увеличивается .

Существуют препараты, способные изменять действие ферментов, вызывая быструю или медленную инактивацию других лекарств. Следовательно, врач должен изменить их дозу, чтобы компенсировать этот эффект.

При индукции препарат стимулирует синтез или уменьшает разрушение ферментов, вовлеченных в метаболизм другого лекарства. Вещества, индуцирующие ферменты, растворяются в жирах, служат субстратами ферментов, которые они индуцируют. Препараты, повышающие активность цитохрома Р450, называются стимуляторами. В результате повышается скорость метаболизма как самого препарата, вызвавшего индукцию фермента, так и других лекарственных веществ, метаболизи-рующихся при его участии.

Индукция ферментов характеризуется увеличением их количества и активности, что сопровождается гипертрофией эндоплазматического ретикулума печеночных клеток, в которых локализованы ме-таболизирующие ферменты.

Увеличение содержания ферментов системы цитохрома Р450 в результате индукции приводит к повышению выработки токсичных метаболитов.

Употребление алкоголя увеличивает токсичность парацетамола из-за индукции Р450-3а (Р450-П-Е1), который играет важную роль в образовании токсичных метаболитов.

Внезапная отмена или прекращение воздействия индуктора приводит к повышению плазменной концентрации препарата, который ранее интенсивно метаболизировался. Когда курильщики, употребляющие кофе, бросают курить, в плазме крови повышается концентрация кофеина из-за снижения активности СУР1А2, что проявляется головной болью и возбуждением.

Стимуляция метаболизма в организме относится к механизмам адаптации к воздействию инородных веществ, встречающихся в окружающей среде.

Индукция ферментов рассматривается как фактор, ответственный за индивидуальные различия в эффективности препаратов. Может развиваться толерантность к лекарственной терапии, так как эффективная доза становится на фоне индукторов недостаточной.

При врожденной неконьюгированной гиперби-лирубинемии (синдром Жильбера) желтуху можно нивелировать, используя индукторы.

Индукция ферментов, метаболизирующих лекарства, осуществляется приемом кофе, чая, алкоголя, курением.

Длительный прием лекарства приводит к индукции метаболизирующих его ферментов, в результате его метаболизм возрастает в 2-4 раза.

Быстрота развития и обратимость индукции ферментов зависит от индуктора и скорости синтеза новых ферментов. Этот адаптационный процесс медленный и занимает от нескольких дней до нескольких месяцев.

В отличие от фенобарбитала, развитие действия которого как индуктора требует нескольких недель, рифампицин как индуктор действует через 2-4 дня и достигает своего максимума через 6-10 дней. Индукция ферментов, вызванная рифампицином, приводит к выраженным взаимодействиям с варфари-ном и верапамилом, что требует наблюдения за больным и коррекцию доз препаратов.

Ингибирование метаболизма лекарственных средств является причиной медикаментозного взаимодействия, что приводит к нежелательному повышению концентрации препарата в крови. Это происходит, когда два лекарственных препарата конкурируют за связь с одним ферментом. Одни препараты метаболизируются первыми, затем вторые, пока энзимы Р450 не закончат работу с первым. Второй препарат теряет возможность метаболизироваться и избыточно накапливается в организме.

Если вещество угнетает цитохром, то оно изменяет и метаболизм препарата.

Этот эффект заключается в удлинении времени полужизни лекарства и повышении его концентрации. Некоторые ингибиторы (эритромицин) влияют сразу на несколько изоформ ферментов. Чем выше доза ингибитора, тем быстрее наступает его действие и тем больше оно выражено. Ингибирование развивается быстрее, чем индукция, и его можно зарегистрировать через 24 часа от момента назначения ингибиторов. Ингибирование изоформы 3А встречается часто и вызывается большим количеством препаратов (нифедипин, никардипин, верапамил и эритромицин). Это быстро обратимые ингибиторы. Путь введения лекарственного препарата влияет на скорость развития и выраженность угнетения активности фермента. Если препарат вводится внутривенно, то взаимодействие разовьется быстрее .

Характерными ингибиторами являются циме-тидин, ранитидин.

Если ингибитор и лекарство имеют короткий период полураспада, взаимодействие окажется максимальным на 2-4-й день. Столько же времени потребуется для прекращения эффекта взаимодействия. В случае одновременного применения варфарина и амиодарона для прекращения ингибиторного эффекта потребуется более месяца, что связано с длительным периодом полураспада последнего.

Этанол, гормоны (тестостерон, альдостерон, эстрадиол, прогестерон, гидрокортизон) угнетают лекарственную метаболическую активность окси-дазной системы микросом гепатоцита, поскольку их метаболизм происходит ферментами цитохрома Р450.

Лекарственное вещество или его метаболит вступают во взаимодействие с белковыми молекулами паренхимы печени, играя роль гаптена. Белок с измененной структурой становится мишенью

№01/2011 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ

для иммунной агрессии. На мембране гепатоцитов имеются изоферменты Р450, индукция которых приводит к образованию антител и иммунному повреждению гепатоцита.

При наличии генетического дефекта в печени лекарство превращается в токсический метаболит, связывается с клеточным белком (глутатионом), приводя к некрозу гепатоцита, а также стимулирует образование антигена (гаптена) и сенсибилизирует Т-лимфоцит, который запускает иммунную гепа-тотоксичность.

Повторное назначение лекарственного препарата приводит к усилению иммунной реакции.

Генетические различия активности фермента служат причиной развития идиосинкразии на лекарство, сопровождающейся появлением аутоантител, взаимодействующих с микросомами печени.

При приеме умеренного количества лекарств все системы компенсаторно увеличивают свою активность, однако при заболеваниях печени их активность снижена и нарушена способность гепатоцита метаболизировать препараты за счет изменения процессов окисления и глюкуронидизации.

При заболеваниях печени клиренс лекарственных средств уменьшается, а период их полувы-ведения возрастает в результате снижения экстракции их гепатоцитами и увеличения объема распределения.

Все лекарственные средства, вводимые внутрь, до поступления в системный кровоток проходят через печень, поэтому их разделяют на две группы - с высоким и с низким печеночным клиренсом.

Обычные дозы лекарств с высокой печеночной экстракцией обладают высоким риском передозировки, так как могут вызывать тяжелый токсический эффект при циррозе печени. Опасность кумуляции велика при повторном введении препаратов. Таким больным дозы препаратов должны быть уменьшены соответственно снижению печеночного кровотока.

Клиренс этих препаратов при отсутствии заболеваний печени зависит от интенсивности печеночного кровотока и от особенностей метаболических превращений. В норме после пассажа через печень перорально принятого лекарства этой

группы концентрация его в крови печеночной вены составляет незначительный процент от концентрации в воротной вене, то есть уже на этом этапе значительная часть лекарства метаболизируется. Снижению экстракции препаратов способствует наличие портосистемного и внутрипеченочного шунтирования, вследствие чего значительная часть лекарства из желудочно-кишечного тракта попадает в общий кровоток, минуя печень. При уменьшении печеночного кровотока и снижении метаболизирую-щих способностей печени происходит повышение концентрации препарата в плазме. Так, при снижении выделения препарата печенью с 95 до 90% концентрация его в плазме увеличивается в 2 раза.

Вторая группа веществ - лекарства с низкой печеночной экстракцией. При снижении метаболических возможностей гепатоцита до 70% в крови увеличивается содержание препаратов этой группы после введения однократной дозы, поэтому риск передозировки невелик, но метаболическая недостаточность при длительном назначении препаратов этой группы вызывает их кумуляцию. Печеночный клиренс лекарственных веществ второй группы зависит от емкости ферментативных систем печени.

Если же все ферменты вовлечены в метаболизм лекарственного вещества в связи с очень большой его дозой, скорость метаболизма становится максимальной и не зависит от концентрации в крови и дозы препарата, то это кинетика нулевого порядка. При кинетике первого порядка скорость метаболизма лекарства прямо пропорциональна его концентрации в крови, когда небольшая часть метаболизирующих ферментов вовлечена в процесс. По мере снижения концентрации лекарственных препаратов в крови кинетика может изменяться от процесса нулевого порядка к кинетике первого порядка.

Таким образом, для каждого человека характерен свой метаболизм лекарственных веществ, отличающийся от такового других людей. Индивидуальные особенности зависят от генетических факторов, возраста, пола, функциональных возможностей печени, характера питания больного и сопутствующей фармакотерапии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Белоусов Ю. Б., Леонова М. В. Введение в клиническую фармакологию. - М.: Мед. информагентство, 2002. - 95 с.

2. Белоусов Ю. Б., Моисеев B. C., Лепахин В. К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. - М.: Универсум паблишинг, 1997. - Вып. 2. - 530 с.

3. Белоусов Ю. Б., Моисеев В. С., Лепахин В. К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. - М:. Универсум Паблишинг, 2000. - 67 с.

4. Белоусов Ю. Б.,Ханина Н. Ю. Подходы к выбору дозы лекарственных препаратов у пациентов с циррозом печени // Фарматека. - 2006. - № 1. - С. 76-84.

5. Каркищенко Н. Н., Хоронько В. В., Сергеева С. А., Каркищен-ко В. Н. Фармакокинетика. - Ростов-на-Дону: Феникс, 2001. - 384 с.

6. Кукес В. Г., Стародубцев А. К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. - М.: ГЭОТАР-Мед, 2003. - 227 с.

7. Лоуренс Д. Р. Клиническая фармакология. - М:. Медицина,

8. Мирошниченко И. И. Основы фармакокинетики. - М.: ГЭОТАР-Мед, 2002. - 186 с.

9. Полунина Т.Е. Лекарственные поражения печени // Леч. врач. - 2005. - № 3.

10. Шульпекова Ю. О. Лекарственные поражения печени // Consilium medicum. - 2006. - Т. 8, № 7.

Catad_pgroup Антидепрессанты

Мелипрамин таблетки - официальная* инструкция по применению

Регистрационный номер:

ЛП 001750 от 02.07.2012

Торговое название препарата:

Мелипрамин ®

МНН:

имипрамин

Лекарственная форма:

таблетки покрытые пленочной оболочкой

Состав:

действующее вещество: 25 мг имипрамина гидрохлорида в каждой таблетке.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 110,5 мг, магния стеарат 1,5 мг, кросповидон 3 мг, тальк 3 мг, повидон К-25 7 мг;
оболочка таблетки: гипромеллоза 2,61 мг, магния стеарат 0,24 мг, краситель косметический красно-коричневый (представляет собой смесь: краситель железа оксид красный, краситель железа оксид желтый, краситель железа оксид черный) 0,8 мг, диметикон Е-1049 39 % 0,35 мг.

Описание:

красно-коричневые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с матовой поверхностью, без или почти без запаха.

Фармакотерапевтическая группа:

антидепрессант

Код ATX: N06A А02

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Имипрамин, производное дибензоазепина, является трициклическим антидепрессантом. Имипрамин ингибирует синаптический обратный захват норадреналина и серотонина, выделяемых при стимуляции нейрона, за счет чего облегчает норадренергическую и серотонинергическую передачу импульса. Имипрамин также блокирует м-холино- и H1- гистаминовые рецепторы, оказывая таким образом м-холиноблокирующее и умеренное седативное действие.
Эффекты антидепрессанта развиваются постепенно: оптимальный терапевтический эффект достигается через 2-4 (возможно 6-8) недель лечения.

Фармакокинетика

При приеме внутрь имипрамин хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта.
Совместный прием пищи не оказывает влияния на абсорбцию имипрамина.
Соединение подвергается интенсивному метаболизму при «первом прохождении» через печень: его основной фармакологически активный метаболит дезипрамин (деметил- имипрамин) образуется путем деметилирования. Концентрация имипрамина и дезипрамина в плазме крови характеризуются высокой индивидуальной изменчивостью.
После 10 суток приема имипрамина в дозе 50 мг 3 раза в сутки, концентрации в плазме крови имипрамина в равновесном состоянии составляют от 33 до 85 нг/мл, концентрация дезипрамина - от 43 до 109 нг/мл. По причине снижения метаболизма, концентрации в плазме крови обычно выше у пожилых пациентов по сравнению с более молодыми.
Кажущийся объем распределения имипрамина составляет 10-20 л/кг. Оба активных соединения значительно связываются с белками плазмы (имипрамин на 60- 96%, дезипрамин - на 73-92%).
Имипрамин выводится почками (около 80%) и с фекалиями (около 20%), преимущественно в виде неактивных метаболитов. Выведения с мочой и фекалиями неизмененного имипрамина и его активного метаболита дезипрамина составляет до 5-6% от принятой дозы. После приема одной дозы, период полувыведения имипрамина составляет около 19 часов и может варьировать от 9 до 28 часов, значительно повышаясь у пожилых и в случае передозировки.
Имипрамин проходит через плацентарный барьер и выводится с грудным молоком.

Показания

• Все формы депрессии (с тревогой и без нее): большая депрессия, депрессивная фаза биполярного расстройства, атипичная депрессия, депрессивные состояния.
• Панические расстройства.
• Ночное недержание мочи у детей (в возрасте старше 6 лет; для кратковременной адъювантной терапии при возможности исключения органической причины).

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата или другим трициклическим антидепрессантам из группы дибензоазепина.
• Применение ингибиторов МАО (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").
• Недавно перенесенный инфаркт миокарда. Нарушение внутрисердечной проводимости.
• Нарушение сердечного ритма.
• Маниакальные эпизоды.
• Тяжелое нарушение функций почек и/или печени.
• Задержка мочи.
• Закрытоугольная глаукома.
• Возраст до 6 лет при лечении ночного недержания мочи и до 18 лет при лечении депрессии и панического расстройства (отсутствие достаточного клинического опыта).
• Беременность и кормление грудью.
• Непереносимость галактозы, врожденная лактазная недостаточность или синдром мальадсорбции глюкозы и галактозы (таблетки содержат лактозы моногидрат).

Беременность и период лактации

Так как в определенных случаях была установлена возможность взаимосвязи между применением трициклических антидепрессантов и нарушениями развития плода, применение препарата при беременности противопоказано.
Имипрамин выделяется с грудным молоком, соответственно, применение препарата в течение периода лактации противопоказано.

Способ применения и дозы

Доза и кратность приема определяются индивидуально в зависимости от характера и степени выраженности симптомов. Как и при применении прочих антидепрессантов, для достижения терапевтического эффекта требуется не менее 2-4 недель (возможно 6-8 недель). Лечение должно начинаться с низких доз с постепенным их повышением для подбора наименьшей эффективной поддерживающей дозы. Титрация дозы до достижения эффективности требует особой осторожности у пожилых и у пациентов младше 18 лет.

Депрессия
Амбулаторные пациенты 18-60 лет:
Стандартная доза составляет 25 мг 1-3 раза в сутки, доза может быть постепенно повышена до суточной дозы 150-200 мг к концу первой недели терапии. Стандартная поддерживающая доза составляет 50-100 мг в сутки.
Пациенты стационаров 18-60 лет:
В условиях стационара в особо тяжелых случаях начальная доза составляет 75 мг в сутки, доза может повышаться на 25 мг в сутки до суточной дозы 200 мг (в исключительных случаях суточная доза может достигать 300 мг).
Пациенты старше 60 лет
В этих возрастных группах может отмечаться выраженный ответ на указанные выше дозы, поэтому, лечение следует начинать с наименьших возможных доз. Начальная доза может постепенно повышаться до общей суточной дозы 50-75 мг.
Рекомендуется достигать оптимальной дозы в течение 10 суток и поддерживать данную дозу в течение всего периода лечения.

Панические расстройства
Так как у данной группы пациентов отмечается повышенная частота побочных эффектов препарата, лечение должно начинаться с наименьшей возможной дозы. Преходящее усиление тревоги в начале лечения антидепрессантами может быть предотвращено или купировано бензодиазепинами, доза которых постепенно уменьшается по мере улучшения симптомов тревоги. Доза препарата Мелипрамин ® может постепенно повышаться до 75- 100 мг в сутки (в исключительных случаях до 200 мг). Минимальная длительность лечения составляет 6 месяцев. По завершению лечения рекомендуется отменять Мелипрамин ® постепенно.
Дети:
Препарат должен назначаться только детям старше 6 лет исключительно в качестве временной адъювантной терапии ночного энуреза при исключении органической патологии.
Рекомендуемые дозы составляют:
6-8 лет (при массе тела 20-25 кг): 25 мг/сут.
9-12 лет (при массе тела 25-35 кг): 25-50 мг/сут.
Старше 12 лет и массе тела выше 35 кг: 50-75 мг/сут.
Превышение рекомендуемых доз оправдано только в тех случаях, когда не наблюдается удовлетворительного ответа на терапию после 1 недели лечений препаратом в более низких дозах.
Суточная доза у детей не должна превышать 2,5 мг/кг массы тела.
Рекомендуется использовать наименьшую дозу из указанного выше диапазона доз.
Суточную дозу рекомендуется принимать однократно после еды перед сном. Если ночной энурез отмечается в ранние вечерние часы, рекомендуется разделить суточную дозу на два приема: один днем и один на ночь. Длительность лечения не должна превышать 3 месяцев. В зависимости от изменений в клинической картине заболевания, поддерживающая доза может быть снижена. По завершению терапии Мелипрамин ® следует отменять постепенно.

Побочное действие

Перечисленные ниже нежелательные эффекты не обязательно отмечаются у всех пациентов. Некоторые из побочных эффектов зависят от дозы, поэтому они проходят после снижения дозы или спонтанно по мере продолжения лечения. Ряд побочных эффектов сложно отличить от симптомов депрессии (например, утомляемость, расстройство сна, ажитация, тревога, сухость во рту).
Применение имипрамина следует временно прекратить при развитии тяжелых неврологических или психических реакций.
Пожилые пациенты особенно чувствительны к м-холиноблокирующим, неврологическим, психическим или сердечно-сосудистым эффектам. Способность к метаболизму и элиминации препарата может быть снижена, приводя к риску повышения его концентраций в плазме.

Нежелательные эффекты, наблюдавшиеся при применении препарата Мелипрамин, классифицированы по системам организма и перечислены ниже как очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и В каждой из групп по частоте нежелательные эффекты приводятся в порядке снижения степени тяжести.
Лабораторные исследования:
часто - повышение активности трансаминаз.
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
очень часто - синусовая тахикардия и изменения на ЭКГ, не имеющие клинического значения (изменения зубца Т и сегмента ST) у пациентов с нормальной деятельностью сердца, ортостатическая гипотензия, «приливы» жара; часто - аритмии, нарушения проводимости (расширение комплекса QRS и интервала PR, блокада пучка Гиса), ощущение сердцебиения; редко - декомпенсация сердечной деятельности, повышение артериального давления, периферические вазоспастические реакции.
Со стороны системы кроветворения:
редко - агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения и пурпура, эозинофилия.
Со стороны ЦНС:
очень часто - тремор; часто - парестезии, головная боль, головокружения, делириозная спутанность сознания (особенно у пожилых пациентов с болезнью Паркинсона), нарушения ориентации и галлюцинации, переход от депрессии к гипомании или мании, ажитация, беспокойство, повышение тревоги, утомляемость, бессонница, нарушения сна, нарушения либидо и потенции; нечасто - судороги, активация психотических симптомов; редко - экстрапирамидные симптомы, атаксия, агрессивность, миоклонус, расстройства речи.
Со стороны органов зрения и слуха:
очень часто - нарушение аккомодации, нечеткость зрительного восприятия; редко - глаукома, мидриаз; неизвестно - звон в ушах.
Со стороны желудочно-кишечного тракта:
очень часто - запор, сухость во рту; часто - рвота, тошнота; редко - паралитический илеус, расстройства желудка, стоматит, поражение языка, гепатит, не сопровождающийся желтухой.
Со стороны мочевыделительной системы:
часто - расстройства мочеиспускания.
Со стороны кожных покровов:
очень часто - повышенное потоотделение; часто - аллергические кожные реакции (кожная сыпь, крапивница); редко - отеки (локальные или генерализованные), фоточувствительность, зуд, петехии, выпадение волос.
Со стороны эндокринной системы:
редко - увеличение молочных желез, галакторрея, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, повышение или снижение концентрации глюкозы в плазме крови.
Расстройства метаболизма и питания:
очень часто - повышение массы тела; часто - анорексия; редко - снижение массы тела.
Прочее: редко - гиперпирексия, слабость, системные анафилактические реакции, включая снижение артериального давления, аллергический альвеолит (пневмонит) с эозинофилией или без нее. У лиц старше 50 лет, принимающих антидепрессанты, повышается частота переломов костей.
При терапии имипрамином и на ранних стадиях после отмены препарата отмечались случаи суицидальных мыслей и суицидального поведения.

Передозировка

Симптомы:
Центральная нервная система: головокружение, вялость, ступор, кома, атаксия, беспокойство ажитация, повышение рефлексов, ригидность мускулатуры, атетоидные и хорееподобные движения, судороги.
Сердечно-сосудистая система: снижение артериального давления, тахикардия, аритмия, нарушения проводимости, шок, сердечная недостаточность, в крайне редких случаях - остановка сердца.
Прочее: депрессия дыхания, цианоз, рвота, повышение температуры, потоотделение, мидриаз, олигурия или анурия.
Симптомы передозировки могут возникать в течении 4-6 дней. Дети по сравнению со взрослыми более чувствительны к острой передозировке, которую следует считать опасной и потенциально летальной для них.
Лечение:
Пациенты с подозрением на передозировку имипрамина должны быть госпитализированы и наблюдаться в стационаре не менее 72 часов. Специфического антидота нет, лечение преимущественно заключается в симптоматической и поддерживающей терапии. Так как м-холиноблокирующий эффект препарата может приводить к задержке опорожнения желудка (на 12 и более часов), следует как можно скорее установить желудочный зонд или вызвать рвоту (если пациент в сознании) и ввести активированный уголь. Требуется непрерывный мониторинг сердечно-сосудистой деятельности, газового и электролитного состава крови. В качестве симптоматического лечения может применяться противосудорожная терапия (в/в диазепам, фенобарбитал, ингаляционные анестетики и миорелаксанты), искусственная вентиляция легких, установка временного водителя ритма, введение плазмозамещающих жидкостей, допамина или добутамина внутривенно капельно, в исключительных случаях может потребоваться сердечно-легочная реанимация. Гемодиализ или перитонеальный диализ неэффективны, учитывая низкие плазменные концентрации имипрамина. По причине высокого объема распределения форсированный диурез также неэффективен. Учитывая сообщения о том, что физостигмин может вызывать тяжелую брадикардию, асистолию и эпилептические судороги, его применение при передозировке имипрамина не рекомендуется.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Ингибиторы МАО: комбинации с ингибиторами МАО следует избегать, так как эти два типа препаратов обладают синергичным действием и их периферические норадренергические эффекты могут достигать токсических уровней (гипертонический криз, гиперпирексия, миоклонус, ажитация, судороги, делирий, кома).
По соображениям безопасности, терапию имипрамином не следует начинать ранее 3 недель после окончания терапии ингибиторами МАО (за исключением моклобемида, обратимого ингибитора МАО, при котором достаточно перерыва в 24 часа). Период без лекарственной терапии длительностью три недели также должен соблюдаться при переводе пациента с имипрамина на ингибиторы МАО. Лечение ингибиторами МАО или имипрамином следует начинать с небольших доз с постепенным их повышением при тщательном контроле клинических эффектов.

Ингибиторы микросомальных ферментов печени: при совместном применении с имипрамином, ингибиторы изофермента 2D6 цитохрома Р-450 могут приводить к снижению метаболизма препарата и, таким образом, приводить к повышению концентрации имипрамина в плазме крови. Ингибиторы данного типа включают препараты, не являющиеся субстратами изофермента 2D6 цитохрома Р-450 (циметидин, метилфенидат), а также препараты, которые метаболизируются данным изоферментом (то есть, многие прочие антидепрессанты, фенотиазины, антиаритмические препараты Iс класса (пропафенон, флекаинид)). Все антидепрессанты, относящиеся к селективным ингибиторам обратного захвата серотонина, являются ингибиторами изофермента 2D6 цитохрома Р-450 различной мощности. Соответственно, требуется соблюдение осторожности при комбинировании имипрамина с данными препаратами, а также при переводе пациента с антидепрессантов, являющихся селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, на имипрамин (и наоборот), особенно в случаях с флуоксетином (учитывая длительный период полувыведения данного препарата). Трициклические антидепрессанты могут приводить к повышению концентрации в плазме крови антипсихотических препаратов (конкуренция на уровне печеночных ферментов).

Пероральные контрацептивы, эстрогены: снижение эффективности антидепрессантов и развитие токсических эффектов антидепрессантов спорадически отмечается у женщин, совместно принимающих оральные контрацептивы или препараты эстрогенов и трициклические антидепрессанты. Таким образом, совместное применение этих препаратов требует осторожности, и при развитии токсических эффектов доза одного из препаратов должна быть снижена.

Индукторы микросомальных ферментов печени (алкоголь, никотин, мепробамат, барбитураты, антиэпилептические препараты и т.д.) усиливают метаболизм имипрамина и снижают его концентрацию в плазме крови и антидепрессивные эффекты.

Препараты с м-холиноблокирующими свойствами (например, фенотиазины, препараты для лечения паркинсонизма, блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов, атропин, бипередин) при совместном применении с имипрамином характеризуются повышением антимускаринных эффектов и побочных эффектов (например, паралитического илеуса). Комбинированная терапия данными препаратами требует тщательного наблюдения за пациентом и тщательного подбора доз.

Препараты угнетающие ЦНС: комбинация имипрамина с препаратами, вызывающими депрессию ЦНС (например, наркотические анальгетики, бензодиазепины, барбитураты, препараты для общей анестезии) и алкоголем приводит к выраженному усилению эффектов и побочных эффектов данных препаратов.

Антипсихотические препараты могут повышать концентрацию в плазме крови трициклических антидепрессантов, повышая, таким образом, побочные эффекты. Может потребоваться снижение дозы. Совместное применение с тиоридазином может вызывать тяжелую аритмию.

Препараты гормонов щитовидной железы могут повышать антидепрессивное действие имипрамина, а также его побочное действие на сердце, поэтому их совместное применение требует особой осторожности.

Симпатолитики: имипрамин может приводить к снижению антигипертензивного действия совместно применяемых блокаторов адренергических нейронов (гуанетидин, бетанидин, резерпин, клонидин, метилдопа). Таким образом, у пациентов, требующих совместного применения препаратов для лечения артериальной гипертензии, необходимо применение антигипертензивньгх препаратов другого типа (например, диуретиков, вазодилататоров или (β-адреноблокаторов).

Симпатомиметики: сердечно-сосудистые эффекты симпатомиметиков (преимущественно эпинефрин, норэпинефрин, изопреналина, эфедрина, фенилэфрина) повышаются под воздействием имипрамина.

Фенитоин: имипрамин приводит к снижению противосудорожного эффекта фенитоина.

Хинидин: во избежание риска нарушений проводимости и аритмии, трициклические антидепрессанты не должны применяться в комбинации с антиаритмическими средствами Iа класса.

Непрямые антикоагулянты: трициклические антидепрессанты ингибируют метаболизм непрямых антикоагулянтов и повышают их период полувыведения. Это приводит к повышению риска кровотечений, поэтому рекомендуется тщательное медицинское наблюдение и контроль содержания протромбина.

Гипогликемические препараты: концентрация глюкозы в плазме крови при лечении имипрамином может изменяться, поэтому, в начале лечения, при его окончании, а также при изменении дозы, рекомендуется контролировать концентрацию глюкозы в крови.

Особые указания

Суицид/суицидальные мысли или клиническое ухудшение
Депрессия связана с повышенным риском суицидальных идей, самоповреждения и суицида (суицидальные явления). Данный риск сохраняется до наступления выраженной ремиссии. Так как улучшения может не наступить в течение первых нескольких недель лечения или более, требуется тщательное наблюдение за пациентом до достижения подобного улучшения. По общему клиническому опыту, риск суицида может быть повышен на ранних этапах выздоровления. Частота суицидов повышается у детей и молодых лиц младше 24 лет.

Прочие психические состояния, при которых назначается Мелипрамин ® , также могут быть связаны с повышенным риском суицидальных явлений. Кроме того, эти состояния могут сопровождать большое депрессивное расстройство. Поэтому при лечении пациентов с прочими психическими расстройствами требуется соблюдать те же меры предосторожности, что и при лечении пациентов с большим депрессивным расстройством.

Пациенты с суицидальными явлениями в анамнезе или пациенты со значительно выраженными суицидальными идеями до начала терапии характеризуются повышенным риском суицидальных помышлений или попыток суицида, поэтому требуют тщательного наблюдения во время терапии. Мета-анализ плацебо-контролируемых клинических исследований антидепрессантов у взрослых пациентов с психическими расстройствами выявил повышение риска суицидального поведения при применении антидепрессантов в сравнении с плацебо.

Лекарственная терапия должна сопровождаться тщательным наблюдением пациентов, в частности пациентов высокого риска, особенно на ранних этапах лечения и после изменения дозы. Пациенты (и лица, осуществляющие уход за ними) должны быть предупреждены о необходимости наблюдения любых клинических ухудшений, суицидального поведения или мыслей и необычных изменений в поведении и немедленного обращения за медицинской помощью при наличии данных симптомов.

Терапевтический эффект может ожидаться не ранее 2-4 недель лечения. Как и при применении прочих антидепрессантов, позднее наступление терапевтического эффекта означает, что суицидальные стремления пациента не будут устранены немедленно, поэтому пациент нуждается в тщательном медицинском наблюдении до достижения значимых улучшений.

Терапия поддерживающей дозой препарата должна продолжаться не менее 6 месяцев. Терапия имипрамином должна отменяться постепенно, так как резкое прекращение приема препарата может вызывать симптомы «отмены» (тошнота, головная боль, утомляемость, беспокойство, тревога, расстройства сна, аритмия, экстрапирамидные симптомы).

В случае биполярной депрессии, имипрамин может способствовать развитию маний. Препарат не следует применять во время маниакальных эпизодов.

Как и прочие трициклические антидепрессанты, имипрамин снижает порог судорожной готовности, поэтому у пациентов с эпилепсией и спазмофилией или эпилепсией в анамнезе требуется тщательное медицинское наблюдение и адекватная противосудорожная терапия.

Серотониновый синдром может возникнуть при применении препаратов, тормозящих обратный захват серотонина (трициклические и тетрациклические антидепрессанты, ингибиторы обратного захвата серотонина и др.), или блокирующих метаболизм серотонина (ингибиторы МАО). Серотониновый синдром может развиться при их комбинировании или при комбинации с другими препаратами, усиливающими действие серотонина (L-триптофаном, пентазоцином, меперидином, бромокриптином, декстрометорфаном и т.д.). Из-за риска развития серотонинового синдрома требуется соблюдение осторожности при комбинировании имипрамина с такими препаратами, а также при переводе пациента с антидепрессантов, являющихся селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, на имипрамин (или наоборот), особенно в случаях с флуоксетином (учитывая длительный период полувыведения данного препарата). Серотониновый синдром, включающий три группы симптомов -двигательные, вегетативные и психические нарушения - развивается в течение нескольких часов или дней после начала лечения серотониномиметическим средством или увеличения его дозы. Лечение включает отмену сероонинергических средств и осуществление симптоматических мер.

Мелипрамин ® повышает риск, связанный с проведением электросудорожной терапии, поэтому применение препарата при электросудорожной терапии не рекомендуется. В виде парадоксальной реакции, у пациентов с паническими расстройствами может отмечаться усиление тревоги в первые несколько суток терапии. Повышение тревоги обычно проходит спонтанно в течение 1-2 недель, для его лечения при необходимости могут применяться производные бензодиазепина. У пациентов с психозами в начале терапии трициклическими антидепрессантами может наблюдаться усиление беспокойства, тревоги и ажитации.

По причине м-холиноблокирующего эффекта, применение имипрамина требует тщательного медицинского наблюдения при глаукоме, гиперплазии предстательной железы и тяжелом запоре, так как лечение может приводить к усилению тяжести данных симптомов. У пациентов, пользующихся контактными линзами, снижение выработки слезной жидкости и накопление слизистого отделяемого может приводить к повреждению эпителия роговицы.

Имипрамин следует с осторожностью применять при ишемической болезни сердца, нарушении функции печени и почек и при сахарном диабете (изменениях концентрации глюкозы крови).

Лечение пациентов с опухолями надпочечников (феохромоцитома или нейробластома) требует особой осторожности, так как имипрамин может спровоцировать развитие гипертонического криза.

Терапия пациентов с гипертиреозом и пациентов, применяющих препараты тиреоидных гормонов, требует тщательного медицинского наблюдения с учетом повышенного риска сердечно-сосудистых нежелательных реакций у данных пациентов.

Учитывая повышение риска аритмии и снижения артериального давления при общей анестезии, анестезиолог перед операцией должен быть проинформирован о том, что пациент принимает имипрамин.

В ряде случаев при лечении имипрамином сообщалось о развитии эозинофилии, лейкопении, агранулоцитоза, тромбоцитопении и пурпуры, поэтому требуется регулярный контроль показателей анализа крови.
При длительной терапии антидепрессантами отмечается повышение частоты кариеса зубов, поэтому требуются регулярные стоматологические осмотры.
Побочные эффекты могут носить более тяжелый характер у пожилых и молодых пациентов, поэтому, особенно в начале лечения, требуется применять более низкие дозы.
Имипрамин вызывает фоточувствительность, поэтому при лечении требуется избегать воздействия интенсивного солнечного света.
У пациентов с предрасположенностью и/или пожилых пациентов, имипрамин может вызывать м-холиноблокирующий (делириозный) синдром, который купируется в течение нескольких суток после отмены препарата.
Мелипрамин ® таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержат лактозы моногидрат.
При терапии имипрамином запрещено употреблять алкогольные напитки.

Перед началом лечения и регулярно в процессе лечения рекомендуется контроль следующих показателей:

• Артериальное давление (особенно у пациентов с нестабильным кровообращением или артериальной гипотензией)
• Функцию печени (особенно у пациентов с заболеваниями печени)
• Показатели периферической крови (немедленно при повышении температуры или ларингите, так как они могут быть признаком лейкопении и агранулоцитоза, в других случаях перед началом терапии и регулярно в процессе терапии)
• ЭКГ (у пожилых пациентов и пациентов с заболеваниями сердца)

Влияние на способность управления автомобилем и работы с механизмами

Применение препарата Мелипрамин приводит к повышению риска несчастных случаев, поэтому в начале терапии управление автомобилем и работа с механизмами должны быть запрещены. Позже, степень и длительность данных ограничений определяются врачом индивидуально.

Форма выпуска

Таблетки покрытые пленочной оболочкой 25 мг. По 50 таблеток во флаконе коричневого стекла.
1 флакон вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Срок хранения

3 года. Не использовать после истечения срока годности указанного на упаковке.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25°С.
Хранить в недоступном для детей месте!

Условия отпуска из аптек

Только по рецепту врача.

Производитель
ЗАО Фармацевтический завод ЭГИС
1106 Будапешт, ул. Керестури, 30-38 ВЕНГРИЯ

Представительство ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС» (Венгрия) г. Москва
121108, г. Москва, ул. Ивана Франко, д. 8.

Попав в организм, большинство лекарственных веществ, будучи ксенобиотиками с липофильными свойствами, вовлекаются в метаболизм и подвергаются в организме химическим превращениям.

Различают 2 вида таких превращений лекарственных веществ:

· несинтетические (или метаболической трансформации, или реакции фазы I)

· синтетические (или конъюгации, или фазы II).

Несинтетические реакции

Это превращение веществ за счет окисления, восстановления, гидролиза.

Большая часть несинтетических реакций катализируется микросомальными ферментами печени.

Микросомальные ферменты сосредоточены внутри клеток и связаны с мембранами гладкого эндоплазматического ретикулума. К ним относят флавопротеин: НАДФ-Н-цитохром Р-450 редуктазу и гемопротеин: цитохром Р-450. Идентифицировано более 100 изоформ цитохрома Р-450 (Cytochrome P-450, CYP), различающихся по своей аффинности для различных субстратов.

Наиболее важными для людей являются следующие изоэнзимы цитохрома Р–450:

CYP 3A4/5. Обеспечивает биотрансформацию наибольшего количества (50%) лекарств. В дополнение к печени, эта изоформа представлена также в кишечнике (ответственна за метаболизм первичного прохождения в этом органе) и почках.

CYP 2D6. Изоформа с участием которой метаболизируется приблизительно 20% лекарств, включая трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, многие нейролептики, антиаритмические средства, β-адреноблокаторы и опиоиды.

CYP 2C8/9. Важен для биотрансформации 15 лекарственных веществ, включая фенитоин и варфарин, относящихся к лекарственным средствам с узкой терапевтической широтой.

CYP 2E1. Катализирует образование минорных метаболитов некоторых лекарств, в том числе N-ацетилбензохинонимина из парацетамола; индукция этого изофермента имеет место при хроническом алкоголизме.

Часть несинтетических реакций не требует участия микросомальных ферментов и может осуществляться как в печени с участием митохондриальных или цитозольных ферментов (адреналин, этанол, меркаптопурин), так и в других органах и тканях (кишечнике, почках, коже, легких, мышцах, крови, межклеточной жидкости), например, гидролиз эфиров, амидов, полипептидов.

Синтетические реакции

Это реакции, в основе которых лежит связывание (конъюгация) метаболитов лекарств или, реже, неизмененных лекарственных веществ с глюкуронидной, ацетильной, сульфатной, метильной группами, а также глютатионом или глицином.

Все виды конъюгации (за исключением глюкуронидной) катализируются немикросомальными ферментами. Конъюгация является основным видом метаболизма карбоновых кислот, спиртов, фенолов. Путем конъюгации из организма элиминируются эстрогены, глюкокортикоиды, прогестерон, опиоиды, салицилаты, барбитураты, хлорамфеникол.

В большинстве случаев лекарственного метаболизма несинтетические реакции предшествуют реакциям конъюгации.

В результате превращений лекарственное вещество, как правило, становится более растворимым в воде, что позволяет ускорить его выведение из организма:

Фармакологическая активность в результате биотрансформации утрачивается.

Таким образом, метаболизм лекарств является одним из механизмов их элиминирования. Хотя важны и другие аспекты лекарственного метаболизма. Некоторые лекарственные вещества, при их оральном приеме, метаболизируются прежде, чем они попадают в системную циркуляцию. Это так называемый метаболизм первого прохождения. Характерен, например, для лекарственных средств природных половых гормонов, бензилпенициллина, эритромицина, многих β-блокаторов (пропранолол, метопролол), блокаторов кальциевых каналов (нифедипин, верапамил, дилтиазем), нитратов (нитроглицерин, изосорбида динитрат), лидокаина, опиоидов (морфин, пентазоцин, налоксон, налтрексон). Другие вещества, будучи назначенными в виде неактивных пролекарств, должны подвергнуться превращениям в организме, чтобы стать активными, например, леводопа, метилдопа, многие ингибиторы АПФ, гиполипидемические средства из группы статинов (ловастатин, симвастатин), антибиотики (бакампициллин, талампициллин), противовирусные средства (валцикловир, фамцикловир) и ряд других лекарств. Пролекарства могут обладать определенными преимуществами, например быть более стабильными, иметь лучшую биодоступность или другие фармакокинетические или фармакодинамические свойства, по сравнению с соответствующими активными формами. Многие лекарства исходно являются активными, но имеют также активные метаболиты, как, например, изосорбида динитрат, многие бензодиазепины, фенацетин, в том числе, и с более высокой токсичностью (например, метаболиты лидокаина, образующиеся при его пероральном применении и вызывающие судороги).

Скорость биотрансформации лекарств может заметно отличаться у разных пациентов. Эта вариабельность в основном является следствием генетических различий, воздействием на организм других веществ, наличием сопутствующих заболеваний, половыми и возрастными особенностями.

1.Генетические факторы. Например, генетический дефект активности псевдохолинестеразы, который встречается приблизительно у 1 человека из 2500, приводит к выраженному замедлению гидролиза сукцинилхолина (и сходных с ним эфиров) и резкому увеличению продолжительности нервно-мышечного паралича, вызванного этим веществом. Аналогичные фармакогенетические влияния выявлены в отношении ацетилирования изониазида (противотуберкулезного средства), прокаинамида (противоаритмического средства), окисления некоторых трициклических антидепрессантов.

2. Взаимодействие лекарств в процессе метаболизма. Одновременное назначение некоторых лекарств может приводить к заметному изменению лекарственного метаболизма из-за вызываемой ими индукции или ингибирования ферментов печени, принимающих участие в биотрансформации лекарств.

К важнейшим индукторам относятся барбитураты, фенилбутазон (нестероидное противовоспалительное средство), фенитоин (противоэпилептическое средство), рифампицин (антибиотик), гризеофульвин (противогрибковое средство) и некоторые токсические вещества, такие как бензпирен (из табачного дыма) и пестициды.

Ингибиторами ферментов являются аллопуринол (урикозурическое средство), хлорамфеникол (антибиотик), циметидин (блокатор Н 2 гистаминовых рецепторов), эритромицин, кларитромицин (антибиотики из группы макролидов), кетоконазол, итраконазол (противогрибковые средства).

3. Заболевания, влияющие на метаболизм лекарств. Острые или хронические заболевания, влияющие на структуру и функцию печени заметно изменяют печеночный метаболизм многих лекарств. В зависимости от тяжести такие заболевания приводят к нарушению функций печеночных ферментов, метаболизирующих лекарства или вызывают понижение запасов конъюгирующих агентов: глюкуронидов, сульфатов, глютатиона.

Заболевания сердца за счет ограничения печеночного кровотока, могут нарушить кинетику лекарств, метаболизм которых лимитируется кровотоком, например, пропранолола (бета-блокатор), верапамила (блокатор кальциевых каналов), лидокаина (местный анестетик, противоаритмическое средство).

4. Возраст и пол. У человека выявлены тенденции к замедлению метаболизма при старении. Пол может быть важным для лекарств, метаболизирующихся с участием CYP2D6 (большинство β-адреноблокаторов), зкспрессия которого зависит от уровня тестостерона и выше у мужчин. У женщин, показано, выше активность CYP3A4.

В эмбриональном периоде отсутствует большинство ферментов метаболизма лекарств, у новорожденных в первый месяц жизни активность этих ферментов снижена и достигает достаточного уровня лишь через 1 – 6 месяцев.

Ферменты (энзимы) – это специфические белки, которые участвуют в биохимических реакциях, могут ускорять или замедлять их течение. В печени вырабатывается большое количество таких соединений в связи с ее важной ролью в обмене жиров, белков и углеводов. Их активность определяется по результатам биохимического анализа крови. Такие исследования важны для оценки состояния печени и для диагностики многих заболеваний.

Что это такое?

Ферменты печени – это группа биологически активных белков, которые могут вырабатываться исключительно клетками этого органа. Они могут находиться на внутренней или наружной мембране, внутри клеток или в крови. В зависимости от роли энзимов, их разделяют на несколько категорий:

• гидролазы – ускоряют расщепление сложных соединений на молекулы;
• синтетазы – принимают участие в реакциях синтеза сложных биологических соединений из простых веществ;
• трансферазы – участвуют в транспорте молекул через мембраны;
• оксиредуктазы – являются основным условием нормального течения окислительно-восстановительных реакциях на клеточном уровне;
• изомеразы – необходимы для процессов изменения конфигурации простых молекул;
• лиазы – формируют дополнительные химические связи между молекулами.

ВАЖНО! На активность ферментов влияет в том числе наличие других соединений (ко-факторов). К ним относятся белки, витамины и витаминоподобные вещества.

Группы печеночных энзимов

От локализации печеночных ферментов зависит их функция в процессах клеточного обмена. Так, митохондрии участвуют в обмене энергии, гранулярная эндоплазматическая сеть синтезирует белки, гладкая – жиры и углеводы, на лизосомах находятся белки-гидролазы. Все энзимы, которые вырабатывает печень, можно обнаружить в крови.

В зависимости от того, какие функции выполняют энзимы и где они находятся в организме, их разделяют на 3 большие группы:

• секреторные – после секреции клетками печени поступают в кровь и находятся здесь в максимальной концентрации (факторы свертываемости крови, холинэстераза);
• индикаторные – в норме содержатся внутри клеток и высвобождаются в кровь только при их повреждении, поэтому могут служить индикаторами степени поражения печени при ее заболеваниях (АЛТ, АСТ и другие);
• экскреторные – выводятся из печени с желчью, а повышение их уровня в крови свидетельствует о нарушении этих процессов.

Для диагностики состояния печени имеет значение каждый из энзимов. Их активность определяют при подозрении на основные патологии печени и для оценки степени повреждения печеночной ткани. Для получения более полной картины может потребоваться также диагностика пищеварительных ферментов, энзимов желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы и желчевыводящих путей.

Для определения печеночных ферментов необходима венозная кровь, собранная утром натощак

Ферменты, которые определяют для диагностики болезней печени

Биохимия крови – это важный этап диагностики болезней печени. Все патологические процессы в этом органе могут происходить с явлениями холестаза или цитолиза. Первый процесс представляет собой нарушение оттока желчи, которую выделяют гепатоциты. При остальных нарушениях происходит разрушение здоровых клеточных элементов с высвобождением их содержимого в кровь. По наличию и количеству энзимов печени в крови можно определить стадию болезни и характер патологических изменений в органах гепатобилиарного тракта.

Показатели холестаза

Синдром холестаза (затруднение желчеотделения) сопровождает воспалительные заболевания печени, нарушение секреции желчи и патологии желчевыводящих путей. Эти явления вызывают следующие изменения в биохимическом анализе:

• экскреторные энзимы повышены;
• увеличены также компоненты желчи, в том числе билирубин, желчные кислоты, холестерин и фосфолипиды.

Отток желчи может нарушаться при механическом давлении на желчные протоки (воспаленной тканью, новообразованиями, камнями), сужении их просвета и других явлениях. Комплекс характерных изменений показателей крови становится основанием для более подробного исследования состояния желчного пузыря и желчевыводящих путей.

Индикаторы цитолиза

Цитолиз (разрушение гепатоцитов) может происходить при инфекционных и незаразных гепатитах либо при отравлениях. В таком случае содержимое клеток высвобождается, а индикаторные ферменты появляются в крови. К ним относятся АЛТ (аланинаминотрансфераза), АСТ (аспартатаминотрансфераза), ЛДГ (лактатдегидрогеназа) и альдолаза. Чем выше показатели этих соединений в крови, тем обширнее степень поражения паренхимы органа.

Определение щелочной фосфатазы

Щелочная фосфатаза, которая обнаруживается в крови, может иметь не только печеночное происхождение. Небольшое количество этого фермента вырабатывается костным мозгом. О заболеваниях печени можно говорить, если происходит одновременное повышение уровня ЩФ и гамма-ГГТ. Дополнительно может обнаруживаться увеличение показателей билирубина, что говорит о патологиях желчного пузыря.

Гамма-глютамилтранспептидаза в крови

ГГТ обычно повышается с щелочной фосфатазой. Эти показатели свидетельствуют о развитии холестаза и о возможных заболеваниях желчевыводящей системы. Если этот фермент повышается изолированно, есть риск незначительного повреждения печеночной ткани на начальных стадиях алкоголизма или других отравлениях. При более серьезных патологиях наблюдается одновременное увеличение печеночных энзимов.

Окончательный диагноз можно поставить только на основании комплексного обследования, которое включает УЗИ

Трансаминазы печени (АЛТ, АСТ)

АЛТ (аланинаминотрансфераза) – это наиболее специфичный фермент печени. Он находится в цитоплазме и других органов (почек, сердца), но именно в печеночной паренхиме он присутствует в наибольшей концентрации. Его повышение в крови может указывать на различные заболевания:

• гепатит, интоксикации с повреждением печени, цирроз;
• инфаркт миокарда;
• хронические заболевания сердечно-сосудистой системы, которые проявляются некрозом участков функциональной ткани;
• травмы, повреждения или ушибы мышц;
• тяжелая степень панкреатита – воспаления поджелудочной железы.

АСТ (аспартатдегидрогеназа) находится не только в печени. Ее также можно обнаружить в митохондриях сердца, почек и скелетных мускулов. Повышение этого фермента в крови указывает на разрушение клеточных элементов и развитие одной из патологий:

• инфаркта миокарда (одна из наиболее распространенных причин);
• заболеваний печени в острой или хронической форме;
• сердечной недостаточности;
• травм, воспаления поджелудочной железы.

ВАЖНО! В исследовании крови и определении трансфераз имеет значение соотношение между ними (коэффициент Ритиса). Если он АСТ/АЛС превышает 2, можно говорить о серьезных патологиях с обширным разрушением паренхимы печени.

Лактатдегидрогеназа

ЛДГ относится к цитолитическим ферментам. Она не является специфичной, то есть обнаруживается не только в печени. Однако ее определение имеет важное значение при диагностике желтушного синдрома. У пациентов с болезнью Жильбера (генетическим заболеванием, которое сопровождается нарушением связывания билирубина) она находится в пределах нормы. При остальных видах желтух ее концентрация повышается.

Как определяют активность веществ?

Биохимический анализ крови на ферменты печени – это одно из основных диагностических мероприятий. Для этого потребуется венозная кровь, собранная натощак в утреннее время. В течение суток перед исследованием необходимо исключить все факторы, которые могут влиять на работу печени, в том числе прием алкогольных напитков, жирных и острых блюд. В крови определяют стандартный набор ферментов:

• АЛТ, АСТ;
• общий билирубин и его фракции (свободный и связанный).

На активность ферментов печени могут влиять и некоторые группы медикаментов. Также они могут изменяться в норме при беременности. Перед анализом необходимо уведомить врача о приеме любых лекарств и о хронических заболеваниях любых органов в анамнезе.

Нормы для пациентов разного возраста

Для лечения болезней печени обязательно проводят полную диагностику, которая включает в том числе биохимический анализ крови. Активность ферментов исследуют в комплексе, поскольку различные показатели могут свидетельствовать о разных нарушениях. В таблице представлены нормальные значения и их колебания.

Соединение	Показатели нормы
Общий белок	65-85 г/л
Холестерин	3,5-5,5 ммоль/л
Общий билирубин	8,5-20,5 мкмоль/л
Прямой билирубин	2,2-5,1 мкмоль/л
Непрямой билирубин	Не более 17,1 мкмоль/л
АЛТ	Для мужчин - не более 45 ед/л; Для женщин - не более 34 ед/л
АСТ	Для мужчин - не более 37 ед/л; Для женщин - не более 30 ед/л
Коэффициент Ритиса	0,9-1,7
Щелочная фосфатаза	Не более 260 ед/л
ГГТ	Для мужчин - от 10 до 70 ед/л; Для женщин - от 6 до 42 ед/л

Фермент АЛС имеет наиболее важное диагностическое значение при подозрении на гепатит, жировую дистрофию или цирроз печени. Его значения в норме меняются со временем. Это соединение измеряют в единицах на 1 литр. Нормальные показатели в разном возрасте составят:

• у новорожденных – до 49;
• у детей до 6 месяцев – 56 и более;
• до года – не более 54;
• от 1 до 3 лет – до 33;
• от 3 до 6 лет – 29;
• у детей более старшего возраста и у подростков – до 39.

Лекарственные средства накапливаются в паренхиме печени и могут вызывать повышение активности ее ферментов

ВАЖНО! Биохимический анализ крови – это важное, но не единственное исследование, по которому определяют состояние печени. Также проводят УЗИ и дополнительные обследования по необходимости.

Особенности определения при беременности

При нормальном течении беременности практически все показатели ферментов остаются в пределах нормы. На поздних сроках возможно незначительное повышение уровня щелочной фосфатазы в крови – явление связано с образованием этого соединения плацентой. Повышенные ферменты печени могут наблюдаться при гестозе (токсикозе) либо свидетельствуют об обострении хронических заболеваний.

Изменение активности энзимов при циррозе

Цирроз – это наиболее опасное состояние, при котором здоровая паренхима печени замещается рубцами из соединительной ткани. Эта патология не лечится, поскольку восстановление органа возможно только за счет нормальных гепатоцитов. В крови наблюдается повышение всех специфических и неспецифических ферментов, увеличение концентрации связанного и несвязанного билирубина. Уровень белка, наоборот, снижается.

Особая группа – микросомальные ферменты

Микросомальные ферменты печени – это особая группа белков, которые вырабатываются эндоплазматической сетью. Они принимают участие в реакциях обезвреживания ксенобиотиков (веществ, которые являются чужеродными для организма и могут вызывать симптомы интоксикации). Эти процессы проходят в две стадии. В результате первой из них водорастворимые ксенобиотики (с низкой молекулярной массой) выводятся с мочой. Нерастворимые вещества проходят ряд химических превращений с участием микросомальных ферментов печени, а затем элиминируются в составе желчи в тонкий отдел кишечника.

Основной элемент, который вырабатывается эндоплазматической сетью клеток печени, – цитохром Р450. Для лечения некоторых заболеваний применяют препараты-ингибиторы или индукторы микросомальных ферментов. Они оказывают влияние на активность этих белков:

• ингибиторы – ускоряют действие ферментов, благодаря чему действующие вещества препаратов быстрее выводятся из организма (рифампицин, карбамазепин);
• индукторы – снижают активность ферментов (флюконазол, эритромицин и другие).

ВАЖНО! Процессы индукции или ингибирования микросомальных ферментов учитывают при подборе схемы лечения любого заболевания. Одновременный прием лекарственных средств этих двух групп противопоказан.

Ферменты печени – это важный диагностический показатель для определения заболеваний печени. Однако для комплексного исследования необходимо также провести дополнительные анализы, в том числе УЗИ. Окончательный диагноз ставят на основании клинического и биохимического анализов крови, мочи и кала, УЗИ органов брюшной полости, по необходимости – рентгенографии, КТ, МРТ или других данных.