Снотворными средствами называются лекарственные вещества, которые при определенных условиях способствуют наступлению нормального физиологического сна.

Виды бессонницы :

Различают 3 основные формы нарушения сна:

1. Нарушение процесса засыпания. Чаще наблюдается у молодых лиц с явлениями неврастении или переутомления. Больному требуется несколько часов, чтобы заснуть. После этого наступает глубокий и длительный сон со всеми фазами. В соответствии с патогенезом здесь применяют снотворные короткой или средней продолжительности действия.

2. Нарушен процесс засыпания и сон в целом. Сон поверхностный, беспокойный, с частыми пробуждениями. Изменяется соотношение между фазами сна с преобладанием «быстрого» сна (больной отмечает, что всю «ночь ворочался в постели»). Применяют снотворные средства длительного действия.

3. Затрудненное засыпание и кратковременный сон. Чаще встречается у пожилых людей со склерозом сосудов мозга. Больной просыпается через 2 – 5 часов и больше не может заснуть («сон стариков»). Применяют снотворные короткого действия в момент пробуждения ночью или длительного действия – перед сном.

Классификация:

1. Производные бензодиазепина:

1.1. Средней продолжительности действия:

Нитразепам – Nitrazepamum (Радедорм, Эуноктин, Берлидорм)(Т1/2 = 24 ч)

Флунитразепам – Flunitrazepamum (Рогипнол) (Т1/2 = 20 ч)

Триазолам – Triazolamum (Хальцион) (Т1/2 = 7ч)

1.2. Короткого действия:

Мидазолам – Midazolamum (Дормикум, Флормидал) (Т1/2 = 1,5 – 2,5 ч)

1.3. Длительного действия:

Феназепам (Т1/2 = 100 ч)

Диазепам (Сибазон, Реланиум, Седуксен) (Т1/2 = 48 ч)

2. Производные барбитуровой кислоты:

2.1. Препараты длительного действия:

Фенобарбитал – Phenobarbitalum (Люминал). Входит в комбинированные препараты: Беллатаминал, Корвалол, Валокордин, Андипал. (Т1/2 = 85 ч)

Эстимал - Aesthymalum (Амобарбитал) (Т1/2 = 24 – 48 ч)

2.2. Препараты средней продолжительности действия:

Циклобарбитал – Cyclobarbitalum (комб. препарат – Реладорм) (Т1/2 = 12 – 24 ч)

3. Производные ГАМК (гамма – аминомасляной кислоты):

Натрия оксибутират – Natrii oxibutyras

Фенибут - Phenibutum

4. Препараты других групп:

Имован – Imovanum (Зопиклон, Пиклодорм, Релаксон, Сомнол)

Ивадал – Ivadalum (Золпидем)

Донормил – Donormilum (Доксиламин)

Хлоралгидрат – Chlorali hydras

Бромизовал – Bromisovalum (Бромурал)

Мелатонин (Мелаксен)

Сравнительная характеристика препаратов разных групп:

Производные бензодиазепина :

Обладают противотревожным (анксиолитическим), снотворным, противосудорожным действием. При внутривенном введении в больших дозах – свойства общих анестетиков. Противотревожный эффект в сочетание со снотворным полезен, так как бессонница очень часто вызвана невротическими расстройствами (стрессы, конфликты, психоэмоциональное напряжение, умственное переутомление). В меньшей степени, чем барбитураты влияют на структуру сна. В основном применяют препараты средней продолжительности действия. Препараты длительного действия (сибазон, феназепам - Т1/2 = 48 – 100 ч) как снотворные средства используются редко.

Механизм действия: усиливают тормозное влияние ГАМК в ЦНС. ГАМК – это основной тормозной медиатор ЦНС.

Бензодиазепины укорачивают период засыпания, уменьшают число ночных пробуждений, увеличивают общую продолжительность сна. Существенно не влияет на фазу «быстрого» сна.

Засыпание происходит через 20 – 30 минут. Продолжительность снотворного действия 6 – 8 часов (у мидазолама 2 – 4 часа).

Применяют:

При затруднении засыпания, препараты

При нарушение сна в целом, средней продолжительности

При коротком сне у пожилых людей. действия

Мидазолам применяют при кратковременном сне в момент пробуждения и при длительной терапии бессонницы.

Побочные действия:

После пробуждения синдром последствия (вялость, мышечная слабость, головокружение, нарушение координации, сонливость, снижение настроения и памяти, затруднение координации внимания);

При длительном применении развивается привыкание, лекарственная зависимость и синдром «отдачи» (особенно у мидазолама);

Потенцируют депрессивное действие алкоголя (прием на фоне алкогольного опьянения может привести к угнетению ЦНС и дыхательной недостаточности).

Противопоказаны водителям транспорта и людям, чья профессия требует концентрации внимания.

Барбитураты:

Продолжительность действия циклобарбитала и реладорма – 4 – 6 часов, фенобарбитала и эстимала – 6 – 8 часов. Эффект наступает через 30 – 40 минут (у фенобарбитала 60 – 90 минут).

Механизм действия:

Усиливают тормозное влияние ГАМК на ЦНС;

Блокируют активирующие медиаторы – глутамин и аспартат;

Угнетают восходящую активирующую систему ствола мозга, что приводит к ослаблению передачи импульсов в кору.

Барбитураты укорачивают засыпание, уменьшают число ночных пробуждений, увеличивают общую продолжительность сна. Влияют на фазы сна: увеличивают фазу «медленного сна», избирательно подавляют фазу «быстрого» сна.

Применяют при нарушении сна в целом с явным преобладанием фазы «быстрого» сна. Препараты средней продолжительности можно назначать при нарушениях засыпания.

Побочное действие: синдром «отдачи», который проявляется:

Отягчением проявлений бессонницы по сравнению с долечебным периодом;

Увеличение доли «быстрого» сна;

Медленное восстановление нормальной физиологии сна;

Повышение частоты и длительности ночных пробуждений, поверхностный сон, обрывки сновидений (у больного создается ощущение, что он не спит вообще);

Раздражительность, тревожность, утомляемость, снижение настроения, работоспособности;

После пробуждения последствия более выражены, чем у бензодиазепинов;

Лекарственная зависимость;

Из – за малой терапевтической широты при превышении дозы могут вызвать глубокий наркоз и угнетение дыхания.

Производные ГАМК:

Увеличивают естественную концентрацию ГАМК, угнетают ЦНС.

Натрия оксибутират удлиняет фазу «медленного» сна при отсутствии влияния на фазу «быстрого» сна. Последствия и синдром «отдачи» отсутствуют или выражены незначительно. Эффект наступает через 30 – 40 минут. Длительность действия индивидуально – от 2- 3 часов до 6 – 8 часов.

Фенибут увеличивает скорость засыпания, сокращает число и длительность пробуждений, не влияет на структуру сна. Как снотворное менее активен, применяют в основном как седативный дневной препарат.

Препараты других групп:

Имован и Ивадал : применяют при различных нарушениях сна. Увеличивают тормозное влияние ГАМК на ЦНС. Эффект наступает через 30 минут, продолжительность действия – 6 – 8 часов. Не нарушают структуру сна, не вызывают последствий и синдром «отдачи». Не рекомендуется принимать более 4 недель непрерывно.

Побочное действие: возможны аллергические реакции.

Донормил : препарат средней продолжительности действия. Обладает седативным эффектом за счет центрального Н1 – антигистаминного и М – холинолитического действия. Сокращает время засыпания, увеличивает продолжительность и улучшает качество сна. Не вызывает последствий.

Побочное действие:

Сухость во рту;

Нарушение зрения;

Задержка мочеиспускания;

Мелатонин : синтетический аналог гормона шишковидного тела (эпифиза). Оказывает адаптогенное, седативное, снотворное, иммуностимулирующее, антиоксидантное действие. Регулирует цикл «сон – бодрствование». Улучшает качество сна, настроение, делает сновидения яркими, снижает головные боли. Проникает через ГЭБ. Повышает концентрацию сератонина. Применяют при нарушениях циркадного ритма. Не вызывает синдрома последствия и синдрома отдачи. При применении препарата нельзя находится на солнце.

Хлоралгидрат: применяют редко, так как раздражает слизистые ЖКТ. Назначают чаще в виде клизмы. Сон наступает через 30 – 60 минут, длится 6 – 8 часов. Оставляет последствия применения, вызывает побочные эффекты со стороны почек, печени, миокарда.

Бромизовал : используют редко из – за слабого действия.

Осложнения и токсические эффекты:

1. Последствия: вялость, сонливость, нарушение работоспособности и т.д. Возникает при приеме снотворных средней и длительной продолжительности действия с периодом полувыведения более 8 часов. Не свойственно для препаратов, которые быстро метаболизируются (имован, ивадал, мидазолам);

2. Синдром «отдачи»: продолжительное нарушение сна, ухудшение общего состояния больного. Возникает при прекращение приема препарата. Наиболее характерно для барбитуратов (может возникнуть уже после 5 – 7 дневного приема);

3. Привыкание: при длительном применение происходит снижение терапевтического эффекта, дозу препарата приходится увеличивать. Особенно характерно для барбитуратов.

4. Лекарственная зависимость: При длительном приеме возникает психическая и физическая зависимость (у барбитуратов через 2 недели непрерывного приема). Чаще вызывают препараты короткого действия и средней продолжительности действия. В случае наркомании (тяжелая зависимость) лишение препарата может вызвать тяжелые судороги и бред;

5. Аллергические реакции (желтуха, кожные высыпания, лихорадка) – возникают у 3 – 5 % больных. Чаще всего на фенобарбитал.

Острое отравление снотворными :

Коматозное состояние с резким угнетением дыхания;

Подавление всех рефлексов;

Зрачки сначала узкие и реагируют на свет, далее наступает паралитическое расширение;

Понижение артериального давления;

Ацидоз, нарушение функций почек из–за нарушения дыхания и кровообращения;

Ателектаз и отек легких.

Смерть наступает из–за нарушения кровообращения и паралича дыхательного центра.

Промывание желудка;

Форсированный диурез;

Назначение щелочей;

Снотворные средства Это вещества, способствующие наступлению сна, нормализации его глубины, фазности, длительности, предупреждающие ночные пробуждения.

Различают следующие группы:

1) производные барбитуровой кислоты (фенобарбитал и др.);

2) препараты бензодиазепинового ряда (нитразепам и др.);

3) препараты пиридинового ряда (ивадал);

4) препараты пирролонового ряда (имован);

5) производные этаноламина (донормил).

Требования, предъявляемые к снотворным средствам:

1. Должны действовать быстро, вызывать глубокий и продолжительный (6-8 ч) сон.

2. Вызывать сон, максимально сходный с нормальным физиологическим сном (не нарушать структуру).

3. Должны обладать достаточной широтой терапевтического действия, не должны вызывать побочных эффектов, кумуляции, привыкания, психической и физической зависимости.

Классификация снотворных средств, исходя из принципа их действия и химического строения

Снотворные средства – агонисты бензадиазепиновых рецепторов

1 Производные бензодиазепина

Нитразепам

Лоразепам

Диазепам

Феназепам

Темазепам

Флуразепам

2. Препараты разного химического строения

Золпидем

Зопиклон

1. Гетероцтклические соединения

Производные барбитуровой кислоты (барбитураты)

Этаминал – натрий

2. Алифатические соединения

Хлоралгидрат

Снотворные средства – агонисты бензадиазепиновых рецепторов

Бензодиазепины - большая группа веществ, препараты которой используют в качестве снотворных, анксиолитических, противоэпи-лептических, миорелаксирующих средств.

Эти соединения стимулируют в мембранах нейронов ЦНС бензодиазепиновые рецепторы, которые аллостерически связаны с ГАМКА-рецепторами. При стимуляции бензодиазепиновых рецепторов повышается чувствительность ГАМКА-рецепторов к ГАМК (тормозный медиатор).

При возбуждении ГАМКА-рецепторов открываются С1-каналы; ионы С1~ входят в нервные клетки, это ведет к гиперполяризации клеточной мембраны. При действии бензодиазепинов увеличивается частота открытия С1-каналов. Таким образом, бензодиазепины усиливают процессы торможения в ЦНС.

Бензодиазепины (БД) стимулируют бензодиазепиновые рецепторы и таким образом повышают чувствительность ГАМКa-рецепторов к ГАМК. При действии ГАМК открыва­ются Cl- каналы и развивается гиперполяризация мембраны нейрона. Фармакологические эффекты бензодиазепинов: 1) анксиолитический (устранение чувства тревоги, страха, на­пряжения); 2) седативный; 3) снотворный; 4) миорелаксирующий; 5) противосудорожный; 6) амнестический (в высоких дозах бензодиазепины вызывают антероградную амнезию примерно на 6 ч, что может быть исполь­зовано для премедикации перед хирургическими операциями).

При бессоннице бензодиазепины способствуют наступлению сна, увеличивают его продолжительность. Однако при этом несколько изменяется структура сна: уменьшается длительность REM-фаз сна (быстрый сон, парадоксальный сон: периоды по 20-25 мин, кото­рые повторяются в течение сна несколько раз, сопровождаются сно­видениями и быстрыми движениями глазных яблок - Rapid Eye Movements).

Эффективности бензодиазепинов в качестве снотворных средств, несомненно, способствуют их анксиолитические свойства: умень­шаются тревога, напряженность, чрезмерная реакция на окружаю­щие раздражители.

Нитразепам (радедорм, эуноктин) назначают внутрь за 30-40 мин до сна. Препарат уменьшает чрезмерные реакции на посторонние раздражители, способствует наступлению сна и обеспечивает сон в течение 6-8 ч.

При систематическом применении нитразепама могут проявиться его побочные эффекты: вялость, сонливость, снижение внимания, за­медленные реакции; возможны диплопия, нистагм, кожный зуд, сыпь. Из других бензодиазепинов при нарушениях сна применяют флунитразепам (рогипнол), диазепам (седуксен), мидазолам (дормикум),эстазолам, флуразепам, темазепам, триазолам.

При систематическом применении бензодиазепинов к ним развивается психическая и физическая лекарственная зависимость. Характерен выраженный синдром отмены: тревога, бессонница, ночные кошмары, спутанность сознания, тремор. В связи с мышечно-расслабляющим действием бензодиазепины противопоказаны при миастении.

Бензодиазепины в целом малотоксичны, но в больших дозах могут вызывать угнетение ЦНС с нарушением дыхания. В этих случаях внутривенно вводят специфический антагонист бензодиазепиновых рецепторов флумазенил.

Небензодиазепиновые стимуляторы бензодиазепиновых рецепторов

золпидем (ивадал) и зопиклон (имован) мало влияют на структуру сна, не оказывают выраженного миорелаксирующего и противосудорожного действия, не вызывают синдрома отмены и в связи с этим лучше переносятся больными. Снотворные средства с наркотическим типом действия

К этой группе относятся производные барбитуровой кислоты - пентобарбитал, циклобарбитал, фенобарбитал, а также хлоралгид­рат. В больших дозах эти вещества способны оказывать наркотическое действие.

Барбитураты - высокоэффективные снотворные средства; спо­собствуют наступлению сна, предупреждают частые пробуждения, увеличивают общую продолжительность сна. Механизм их снотворного действия связывают с потенцированием тормозного действия ГАМК. Барбитураты повышают чувствительность ГАМКА-рецепторов и таким образом активируют С1 -каналы и вызывают гиперполяризацию мембраны нейронов. Кроме того, барбитураты оказыва­ют непосредственное угнетающее влияние на проницаемость мембраны нейронов.

Барбитураты существенно нарушают структуру сна: укорачивают периоды быстрого (парадоксального) сна (REM-фазы).

Постоянное применение барбитуратов может привести к нарушениям высшей нервной деятельности.

Резкое прекращение систематического приема барбитуратов проявляется в виде синдрома отмены (синдрома «отдачи»), при котором длительность быстрого сна чрезмерно увеличивается, что сопровождается ночными кошмарами.

При систематическом применении барбитуратов к ним развивается физическая лекарственная зависимость.

Пентобарбитал (этаминал-натрий, нембутал) принимают внутрь за 30 мин до сна; длительность действия 6-8 ч. После пробуждения возможна сонливость.

Циклобарбитал оказывает более короткое действие - около 4 ч. Последействие менее выражено. Применяется в основном при нарушениях засыпания.

Фенобарбитал (люминал) действует более медленно и продолжительно - около 8 ч; оказывает выраженное последействие (сонливость). В настоящее время в качестве снотворного средства применяется редко. Препарат используют для лечения эпилепсии.

Острое отравление барбитуратами проявляется коматозным состоянием, угнетением дыхания. Специфических антагонистов барбитуратов не существует. Аналептики при тяжелых отравлениях барбитуратами не восстанавливают дыхания, но повышают потребность мозга в кислороде - кислородная недостаточность усугубляется.

Основными мероприятиями при отравлениях барбитуратами считают методы ускоренного выведения барбитуратов из организма. Наилучшим методом является гемосорбция. При отравлении диализирующимися веществами применяют гемодиализ, при отравлении препаратами, которые выводятся почками хотя бы частично в неизмененном виде, - форсированный диурез.

К снотворным средствам с наркотическим типом действия относится также алифатическое соединение хлоралгидрат. Не нарушает структуру сна, но в качестве снотворного средства применяется редко, так как обладает раздражающими свойствами. Иногда хлоралгидрат применяют в лекарственных клизмах для прекращения психомоторного возбуждения. Наркотические анальгетики

Боль –это неприятное субъективное ощущение, обладающее в зависимости от его локализации и силы различной эмоциональной окраской, сигнализирующее о повреждении или об угрозе существованию организма и мобилизующее системы его защиты, направленные на осознанное избегание действия вредоносного фактора и формирование неспецифических реакций, обеспечивающих это избегание.

Анальгетические средства (от греч. аn – отрицание, logus - боль) – это группа ЛС, которые избирательно подавляют болевую чувствительность без выключения сознания и других видов чувствительности (тактильная, барометрическая и др.)

Наркотические анальгетики – это ЛС, которые подавляют боль и при повторных введениях вызывают физическую и психическую зависимость, т.е. наркоманию. Классификация наркотических анальгетиков. 1. Агонисты:

Промедол;

Фентанил;

Суфентанил

2. Агонисты – антагонисты (частичные агонисты):

Пентазоцин;

Налбуфин

буторфано

бупренорфин

3. Антагонисты:

Налоксон.

Механизм действия наркотических анальгетиков

Он обусловлен взаимодействием НА с опиатными рецептороми, расположенными приимущественно в пресинаптических мембранах и играющих тормозную роль. Степень сродства НА к опиатному рецептору пропорциональна анальгетической активности.

Под воздействием НА происходит нарушение межнейронной передачи болевых импульсов на разных уровнях ЦНС. Это достигается следующим образом:

НА имитируют физиологическое действие эндоопиоидов;

Нарушается выброс «медиаторов» боли в синаптическую щель и их взаимодействие с постсинаптически расположенными ноцицепторами. В результате этого нарушается проведение болевого импульса и его восприятие в ЦНС. В конечном итоге проявляется анальгезия.

Показания к применению наркотических анальгетиков 1. Для устранения боли у онкологических больных.

2. В послеоперационный период для устранения болевого синдрома, предупреждения шока.

3.При инфаркте миокарда (в предынфарктном состоянии) и при травматическом шоке.

4. При кашле рефлекторного характера, если у больного травма грудной клетки.

5. Для обезболивания родов.

6. При коликах - почечной - промедол (так как он не влияет на тонус мочевыводящих путей), при желчной колике - ликсир. Кодеин можно использовать как противокашлевое средство, если имеет место сухой изнурительный кашель при коклюше, при тяжелой форме бронхита или пневмонии.

Противопоказания к назначению наркотических анальгетиков: 1.расстройства дыхания, угнетение дыхания.

2.Повышение внутричерепного давления, потому что морфин повышает внутричерепное давление, может спровоцировать эпилепсию.

3. Противопоказано назначение наркотиков детям до 2 лет. Это связано с тем, что у детей физиологическая функция дыхательного центра формируется к 3-5 года, и возможно при использовании наркотиков получить паралич дыхательного центра и смерть, так как его действие на дыхательный центр практически отсутствует.

Клиника острого отравления наркотическими анальгетиками

Эйфория;

Беспокойство;

Сухость во рту;

Ощущение жара;

Головокружение, головная боль;

Сонливость;

Позывы к мочеиспусканию;

Коматозное состояние;

Миоз, сменяющийся мидриазом;

Редкое (до пяти дыхательных движений в минуту), поверхностное дыхание;

АД снижено.

Оказание помощи при отравлении наркотическими анальгетиками

Устранение дыхательных расстройств с помощью аппарата ИВЛ с интубацией трахеи;

Введение антидотов (налорфин, налоксон);

Промывание желудка.

Морфин

Фармакодинамика.

1. Эффекты со стороны ЦНС:

Анальгезия;

Седативный (снотворный) эффект;

Угнетение дыхания;

Снижение температуры тела;

Противорвотный (рвотный) эффект;

Противокашлевой эффект;

Эйфория (дисфория);

Снижение агрессивности;

Анксиолитический эффект;

Повышение внутричерепного давления;

Снижение полового влечения;

Привыкание;

Угнетение центра голода;

Гиперпроявления коленного, локтевого рефлексов.

2. Эффекты со стороны ЖКТ:

Повышение тонуса сфинктеров (Одди, желчных протоков, мочевого пузыря);

Повышение тонуса полых органов;.

Угнетение желчевыделения;

Снижение секреции поджелудочной железы;

Снижение аппетита.

3. Эффекты со стороны других органов и систем:

Тахикардия, переходящая в брадикардию;

Гипергликемия.

Фармакокинетика морфина.

При всех путях поступления в организм НА хорошо всасываются в кровь и быстро проникают в мозг, через плаценту, в грудное молоко. Биодоступность при пероральном введении – 60%, при внутримышечном и подкожном введении – 100%. Период полувыведения – 3-5ч. Смах при внутримышечном и подкожном введении через 20 мин. В процессе биотрансформации 35% препарата обратимо взаимодействует с сывороточными альбуминами. В I фазе биотрансформации НА подвергаются диметилированию и диацетилированию. Во II фазе образуются парные соединения с глюкуроновой кислотой. Экскреция – 75% с мочой, 10% с желчью.

Показания к применению морфина

1. Предупреждение болевого шока при:

Остром панкреатите;

Перитоните;

Ожогах, тяжелых механических травмах.

2. Для премедикации, в предоперационном периоде.

3. Для обезболивания в послеоперационном периоде (при неэффективности ненаркотических анальгетиков).

4. Купирование боли у онкологических больных.

5. Приступы почечной и печеночной колик.

6. Для обезболивания родов.

7. Для проведения нейролептаналгезии и транквилоаналгезия (разновидность общего обезболивания с сохранением сознания).

Противопоказания

1. Детям до трех лет и людям пожилого возраста (по причине угнетения дыхания);

2. черепно-мозговые травмы (за счет угнетения дыхания и повышения внутричерепного давления);

3. при ”остром” животе.

Побочные эффекты морфина

1. Тошнота, рвота;

2. брадикардия;

3. головокружение.

Промедол

Фармакологическое действие:

Агонист опиоидных рецепторов (преимущественно мю-рецепторов), оказывает анальгезирующее (более слабое и короткое, чем морфин), противошоковое, спазмолитическое, утеротонизирующее и легкое снотворное действие.

Активирует эндогенную антиноцицептивную систему и таким образом нарушает межнейронную передачу болевых импульсов на различных уровнях ЦНС, а также изменяет эмоциональную окраску боли.

В меньшей степени, чем морфин, угнетает дыхательный центр, а также возбуждает центры n.vagus и рвотный центр.

Оказывает спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру внутренних органов (по спазмогенному эффекту уступает морфину), способствует раскрытию шейки матки во время родов, повышает тонус и усиливает сокращения миометрия.

При парентеральном введении анальгезирующее действие развивается через 10-20 мин, достигает максимума через 40 мин и продолжается 2-4 ч и более (при эпидуральной анестезии - более 8 ч)

I. СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА С НЕНАРКОТИЧЕСКИМ

ТИПОМ ДЕЙСТВИЯ

Агонисты бензодиазепиновых рецепторов

Производные бензодиазепина

А) препараты короткого действия:

ТРИАЗОЛАМ (ХАЛЬЦИОН)

МИДАЗОЛАМ (ДОРМИКУМ)

Б) препараты средней продолжительности действия:

НОЗЕПАМ (ОКСАЗЕПАМ, ТАЗЕПАМ)

ЛОРАЗЕПАМ (АТИВАН)

ТЕМАЗЕПАМ (НОРМИСОН, РЕСТОРИЛ)

НИТРАЗЕПАМ (РАДЕДОРМ, ЭУНОКТИН, НИТРОСАН)

В) препараты длительного действия:

ФЛУНИТРАЗЕПАМ (РОГИПНОЛ, СОМНУБЕНЕ)

ФЕНАЗЕПАМ

ДИАЗЕПАМ (РЕЛАНИУМ,СИБАЗОН)

Препараты разного химического строения

- производное циклопирролона

ЗОПИКЛОН (ИМОВАН, РЕЛАКСОН, ПИКЛОДОРМ)

- производное имидазопиридина

ЗОЛПИДЕМ (ИВАДАЛ, САНВАЛ)

- производное пиразолопиримидина.

ЗАЛЕПЛОН (АНДАНТЕ)

2. Агонисты мелатониновых рецепторов (синтетические аналоги мелатонина)

РАМЕЛТЕОН (РОЗЕРЕМ)

3. Блокаторы Н 1 – гистаминовых рецепторов (производное этаноламина)

ДОКСИЛАМИН (ДОНОРМИЛ)

II. СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА С НАРКОТИЧЕСКИМ

ТИПОМ ДЕЙСТВИЯ

Гетероциклические соединения (произв. барбитуровой кислоты)

ФЕНОБАРБИТАЛ (ЛЮМИНАЛ)

ЭТАМИНАЛ-НАТРИЙ (ПЕНТОБАРБИТАЛ, НЕМБУТАЛ)

Соединения алифатического ряда

НАТРИЯ ОКСИБУТИРАТ

БРОМИЗОВАЛ (БРОМУРАЛ)

ХЛОРАЛГИДРАТ

ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОДИАЗЕПИНА

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

Препараты взаимодействуют со специальными бензодиазепиновыми рецепторами (БР). Выделяют 3 подтипа БР ω-рецепторов (ω 1 , ω 2 , ω 3). Рецепторы ω 1 расположены в коре больших полушарий, гипоталамусе, лимбической системе, ω 2 и ω 3 - в спинном мозге и периферической нервной системе. Полагают, что снотворное действие бензодиазепинов обусловлено преимущественным связыванием с ω 1 -рецепторами. Активация рецепторов ω 2 и ω 3 сопровождается развитием противосудорожного и центрального миорелаксирующего эффектов.

БР являются частью макромолекулярного комплекса ГАМК А -рецептора, включающего рецепторы, чувствительные к ГАМК, бензодиазепинам и барбитуратам, а также ионофоры хлора. За счет аллостерического взаимодействия со специфическими рецепторами бензодиазепины повышают аффинитет ГАМК к ГАМК А -рецепторам и усиливают тормозное действие ГАМК. Происходит более частое открывание ионофоров хлора. При этом повышается поступление ионов хлора внутрь нейронов, что приводит к увеличению тормозного постсинаптического потенциала. При этом активность ГАМК не возрастает, что обусловливает отсутствие наркотического действия у бензодиазепинов.

ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ

1. Обладают анксиолитической активностью (устраняют чувство тревоги, беспокойства, напряженности и оказывают снотворное, а в небольших дозах успокаивающее (седативное) действие. Устраняют психическое напряжение, что способствует успокоению и развитию сна.

2. Снижают тонус скелетных мышц (эффект связан с подавлением полисинаптических рефлексов на уровне спинного мозга) и проявляют противосудорожную активность.

3. Потенцируют действие веществ, угнетающих ЦНС, в том числе алкоголя и средств для наркоза.

4. Оказывают амнестическое действие (вызывают антероградную амнезию).

5. При применении бензодиазепинов, в особенности длительно действующих препаратов, возможны явления последействия в течение дня, которые реализуются в виде сонливости, вялости, замедления реакций. Поэтому бензодиазепины не следует назначать пациентам, профессиональная деятельность которых требует быстроты реакции и повышенного внимания.

6. При резкой отмене возможен феномен «отдачи».

7. При повторном применении бензодиазепинов развивается привыкание, при этом для получения такого же снотворного эффекта необходимо увеличить дозу препарата.

8. При длительном применении возможно развитие лекарственной зависимости (как психической, так и физической).

9. Укорачивают фазу быстрого сна, но в меньшей степени, чем производные барбитуровой кислоты.

Принцип ГАМК-миметического действия бензодиазепинов и барбитуратов.

Представлена условная схема ГАМК А -бензодиазепин-барбитуратного рецепторного комплекса с ионофором хлора:

I - состояние покоя; II - повышение проводимости хлорных каналов под влиянием ГАМК. Бензодиазепины (III) и барбитураты (IV) аллостерически усиливают действие ГАМК. Увеличивается поступление ионов хлора внутрь нейрона, что усиливает тормозной эффект. ГАМК А -Р - ГАМК А -рецептор; БД-Р - бензодиазепиновый рецептор; Б-Р - барбитуратный рецептор

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

1. Бессонница, связанная с тревогой, стрессовой ситуацией, резкой сменой часовых поясов.

2. Неврозы (нитразепам, нозепам, феназепам)

3. Купирование судорог (феназепам, диазепам)

4. Алкогольная абстиненция (нитразепам, феназепам, диазепам)

5. С целью премедикации при наркозе (флунитразепам, диазепам)

6. Вводный наркоз (флунитразепам)

7. Зудящие дерматозы (диазепам).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

1. Постсомническое действие (более выражено у препаратов длительного и средней длительности действия):

·- сонливость;

·- вялость, мышечной слабость;

·- замедление психических и двигательных реакций;

·- нарушение координации движений и способности к концентрации внимания;

·- антероградная амнезия (потеря памяти на текущие события);

·- утрата полового влечения;

·- артериальная гипотензия;

·- усиление бронхиальной секреции.

ИСКЛЮЧЕНИЕ: нозепам не нарушает физиологическую структуру сна, не вызывает последействие.

2. Парадоксальная реакция на прием препаратов данной группы: эйфория, отсутствия чувства отдыха, гипоманиакальное состояние, галлюцинации.

3. «Феномен отдачи» (более характерен для препаратов длительного и средней длительности действия) - при резкой отмене препарата: «возвратная бессонница», ночные кошмары, плохое настроение, раздражительность, головокружение, тремор, отсутствие аппетита.

4. У пациентов с заболеваниями легких создается опасность гиповентиляции и гипоксемии, так как снижаются тонус дыхательной мускулатуры и чувствительность дыхательного центра к углекислому газу.

5. Ухудшение течения расстройств дыхания во сне. Из-за центрального миорелаксирующего действия произв. бензодиазепина, возникает дисбаланс движений мышц - дилататоров язычка, мягкого неба и глотки, что приводит к окклюзии верхних дыхательных путей, прекращается поступление воздуха в дыхательные пути, что сопровождается храпом. В конце эпизода гипоксия вызывает «полупробуждение», которое возвращает тонус мышц в состояние бодрствования и возобновляет дыхание.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

1. Наркомания,

2. Дыхательная недостаточность.

3. Миастения.

4. С осторожностью назначают при: холестатическом гепатите, почечной недостаточности, органических поражениях головного мозга, обструктивных заболеваниях легких, депрессии.

10. ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРЫХ ОТРАВЛЕНИЙ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ1

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, РЕГУЛИРУЮЩИЕ ФУНКЦИИ ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО ОТДЕЛА НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

А. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА АФФЕРЕНТНУЮ ИННЕРВАЦИЮ (ГЛАВЫ 1, 2)

ГЛАВА 1 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПОНИЖАЮЩИЕ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ОКОНЧАНИЙ АФФЕРЕНТНЫХ НЕРВОВ ИЛИ ПРЕПЯТСТВУЮЩИЕ ИХ ВОЗБУЖДЕНИЮ

ГЛАВА 2 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ ОКОНЧАНИЯ АФФЕРЕНТНЫХ НЕРВОВ

Б. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЭФФЕРЕНТНУЮ ИННЕРВАЦИЮ (ГЛАВЫ 3, 4)

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, РЕГУЛИРУЮЩИЕ ФУНКЦИИ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ (ГЛАВЫ 5-12)

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, РЕГУЛИРУЮЩИЕ ФУНКЦИИ ИСПОЛНИТЕЛЬНЫХ ОРГАНОВ И СИСТЕМ (ГЛАВЫ 13-19) ГЛАВА 13 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИИ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ

ГЛАВА 14 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ

ГЛАВА 15 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИИ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ

ГЛАВА 18 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА КРОВЕТВОРЕНИЕ

ГЛАВА 19 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА АГРЕГАЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ, СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ И ФИБРИНОЛИЗ

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, РЕГУЛИРУЮЩИЕ ПРОЦЕССЫ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ (ГЛАВЫ 20-25) ГЛАВА 20 ГОРМОНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

ГЛАВА 22 СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ГИПЕРЛИПОПРОТЕИНЕМИИ (ПРОТИВОАТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА)

ГЛАВА 24 СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ОСТЕОПОРОЗА

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, УГНЕТАЮЩИЕ ВОСПАЛЕНИЕ И ВЛИЯЮЩИЕ НА ИММУННЫЕ ПРОЦЕССЫ (ГЛАВЫ 26-27) ГЛАВА 26 ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ И ПРОТИВОПАРАЗИТАРНЫЕ СРЕДСТВА (ГЛАВЫ 28-33)

ГЛАВА 29 АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА 1

СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЯХ ГЛАВА 34 ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ (ПРОТИВОБЛАСТОМНЫЕ) СРЕДСТВА 1

ГЛАВА 7 СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА

ГЛАВА 7 СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА

Снотворные средства способствуют засыпанию и обеспечивают необходимую продолжительность сна.

В качестве снотворных средств используют препараты разных фармакологических групп. Издавна применяемые традиционные снотворные (барбитураты, некоторые алифатические соединения) по характеру влияния на ЦНС и отсутствию избирательного действия относятся к веществам наркотического типа. В небольших дозах они оказывают седативное 1 (успокаивающее), в средних - снотворное, а в больших дозах - наркотическое действие. Для наркоза их

1 От лат. sedatio - успокоение.

не применяют из-за небольшой наркотической широты и длительного действия - нельзя управлять глубиной наркоза (см. рис. 6.1).

В настоящее время из препаратов, обладающих снотворным эффектом, в основном назначают анксиолитики (транквилизаторы) бензодиазепинового ряда, относящиеся к психотропным веществам (см. главу 11.4).

Снотворные средства оказывают угнетающее действие на межнейронную (синаптическую) передачу в различных образованиях ЦНС (например, в коре большого мозга, афферентных путях, лимбической системе). Для каждой группы снотворных средств характерна определенная локализация действия.

Препараты, обладающие снотворной активностью, классифицируют, исходя из принципа их действия и химического строения.

I. Снотворные средства - агонисты бензодиазепиновых рецепторов

1. Производные бензодиазепина Нитразепам Лоразепам Нозепам Темазепам Диазепам Феназепам Флуразепам

2. Препараты разного химического строения («небензодиазепиновые» соединения) Золпидем Зопиклон

II. Снотворные средства с наркотическим типом действия

1. Гетероциклические соединения Производные барбитуровой кислоты (барбитураты) Этаминал-натрий

2. Алифатические соединения Хлоралгидрат

Для нормализации сна используют также отдельные препараты других групп, обладающие снотворными свойствами: блокаторы гистаминовых Н-рецепторов (димедрол; см. главу 25), средство для наркоза, эффективное при приеме внутрь (натрия оксибутират; см. главу 5; 5.2). При нарушении сна, связанного с авиаперелетами на длительные расстояния, рекомендуют препараты гормона эпифиза - мелатонина (см. главу 20.2).

Несмотря на большой объем проведенных исследований, о механизме действия снотворных средств можно говорить только предположительно. Основные затруднения связаны с тем, что неизвестны механизмы развития физиологического сна. По современным представлениям, сон - это активный процесс, при котором функция гипногенных 1 (синхронизирующих) структур головного мозга повышена, а активирующей восходящей ретикулярной формации 2 (вызывающей десинхронизацию ЭЭГ) - понижена. Очевидно, под влиянием снотворных средств изменяется взаимодействие этих двух систем в пользу гипногенной. Действительно, многие из снотворных средств, например барбитураты, оказывают угнетающее влияние на активирующую ретикулярную формацию ствола мозга, что должно благоприятствовать развитию сна. Однако это лишь один из возможных, но не единственный механизм действия снотворных средств. Так, анксиолитики бензодиазепинового ряда (см. главу 11; 11.4), способствующие развитию сна, в отличие от барбитуратов действуют преимущественно на лимбическую систему и ее связи с другими отделами головного мозга, обеспечивающими циклическую смену бодрствования и сна.

1 От греч. hypnos - сон. К гипногенным зонам относят ряд структур таламуса, гипоталамуса и каудальных отделов ретикулярной формации.

2 Ростральная часть ретикулярной формации.

Большое внимание привлекают вещества, образующиеся в тканях мозга и обладающие снотворной активностью (например, пептид δ-сна). Естественно, что выделение эндогенных соединений, обладающих гипногенными свойствами, представляет большой интерес не только для понимания механизма развития сна, но и для создания лекарственных средств нового типа.

Следует учитывать, что сон, вызываемый большинством снотворных средств, по своему течению отличается от естественного сна. Как известно, в обычных условиях в течение сна несколько раз чередуются так называемый «медленный» сон 1 (ортодоксальный, переднемозговой, синхронизированный; non-REM-sleep) и «быстрый» сон (парадоксальный, заднемозговой, десинхронизированный; сон, сопровождающийся быстрыми движениями глазных яблок; REM-sleep 2). Последний

1 В свою очередь в «медленном» сне выделяют 4 фазы: I фаза - на ЭЭГ: α-, β- и θ-ритмы; II фаза - на ЭЭГ: θ-ритм, веретена, К-комплексы; III фаза - на ЭЭГ: θ- и δ-ритмы, веретена; IV фаза - на ЭЭГ: δ-ритм; III и IV фазы - δ-сон.

2 REM (R apid e ye m ovement)-sleep (англ.) - сон, сопровождающийся быстрыми движениями глазных яблок.

составляет 20-25% от общей продолжительности сна. Длительные нарушения в течение каждой из этих фаз неблагоприятно отражаются на состоянии организма (возникают поведенческие, психические расстройства). Оказалось, что большинство снотворных средств (барбитураты и др.) существенно изменяют структуру сна. Прежде всего это касается «быстрого» сна (увеличивается латентный период появления I фазы «быстрого» сна, уменьшается общая его продолжительность). Отмена снотворных может сопровождаться так называемым феноменом «отдачи», выраженность которого зависит от дозы препаратов и срока их применения. При этом продолжительность «быстрого» сна определенное время превышает обычные величины, латентный период его укорачивается, отмечаются обилие сновидений, ночные кошмары, частые пробуждения. В связи с этим особое внимание привлекают снотворные средства, не оказывающие влияния или минимально воздействующие на соотношение фаз сна и способствующие развитию сна, близкого к естественному.

Не отмечено влияния на «быстрый» сон натрия оксибутирата и хлоралгидрата или это влияние незначительно, однако оба препарата имеют ряд недостатков. Мало влияют на структуру сна золпидем и зопиклон. Препараты из группы бензодиазепинов (нитразепам, диазепам и др.) укорачивают фазу «быстрого» сна в меньшей степени, чем барбитураты.

7.1. АГОНИСТЫ БЕНЗОДИАЗЕПИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ

Многие анксиолитики, относящиеся к производным бензодиазепина, обладают выраженной снотворной активностью (нитразепам, диазепам, феназепам и др.). Основное их действие заключается в устранении психического напряжения. Наступающее при этом успокоение способствует развитию сна.

Анксиолитики бензодиазепинового ряда (см. главу 11; 11.4) обладают анксиолитической, снотворной, седативной, противосудорожной, мышечно-расслабляющей и амнестической активностью. Анксиолитический и снотворный эффекты связаны преимущественно с их угнетающим влиянием на лимбическую систему (гиппокамп) и в меньшей степени - на активирующую ретикулярную формацию ствола мозга и кору большого мозга. Мышечно-расслабляющее действие обусловлено подавлением полисинаптических спинальных рефлексов. Механизм противосудорожного (противоэпилептического) действия, очевидно, является результатом активации тормозных процессов мозга, что ограничивает распространение патологической импульсации.

Механизм седативного, снотворного и других эффектов бензодиазепинов связывают с их взаимодействием со специальными бензодиазепиновыми рецепторами 1 . Последние являются частью макромолекулярного комплекса ГАМК А -рецептора, включающего рецепторы, чувствительные к ГАМК, бензодиазепинам и барбитуратам, а также ионофоры хлора (рис. 7.1) 2 . За счет аллостерического вза- имодействия со специфическими рецепторами бензодиазепины повышают аффинитет ГАМК к ГАМК А -рецепторам и усиливают тормозное действие ГАМК. Происходит более частое открывание ионофоров хлора. При этом повыша-

1 Бензодиазепины неизбирательно взаимодействуют с разными подтипами бензодиазепиновых рецепторов (сокращенно их обозначают BZ 1 , BZ 2 , BZ 3 , или соответственно ω 1 , ω 2 , ω 3).

2 Макромолекулярный комплекс включает также отдельный участок связывания пикротоксина (аналептик, блокирующий хлорные каналы; в больших дозах вызывает судороги).

Рис. 7.1. Принцип ГАМК-миметического действия бензодиазепинов и барбитуратов. Представлена условная схема ГАМК А -бензодиазепин-барбитуратного рецепторного комплекса с ионофором хлора.

I - состояние покоя; II - повышение проводимости хлорных каналов под влиянием ГАМК. Бензодиазепины (III) и барбитураты (IV) аллостерически усиливают действие ГАМК. Увеличивается поступление ионов хлора внутрь нейрона, что усиливает тормозной эффект. ГАМК А -Р - ГАМК А -рецептор; БД-Р - бензодиазепиновый рецептор; Б-Р - барбитуратный рецептор.

ется поступление ионов хлора внутрь нейронов, что приводит к увеличению тормозного постсинаптического потенциала.

Применяемые бензодиазепины различаются главным образом по фармакокинетике. Часть из них подвергается биотрансформации с образованием активных длительно действующих метаболитов (флуразепам, диазепам и др.). У таких препаратов общая продолжительность действия складывается из длительности эффектов как исходного вещества, так и его метаболитов.

Ряд бензодиазепинов не образуют активных метаболитов либо они быстро инактивируются (лоразепам, темазепам и др.). Препараты этого типа предпочтительнее в качестве снотворных средств, так как последействие у них выражено в меньшей степени.

По продолжительности психоседативного действия производные бензодиазепина могут быть представлены следующими группами 1 .

1. Препараты средней продолжи- тельности действия.

А (t 1/2 = 12-18 ч): лоразепам (ативан), нозепам (оксазепам, тазепам), темазепам (рестроил).

В (t 1 / 2 ≈ 24 ч): нитразепам (радедорм, эуноктин).

2. Препараты длительного действия (t 1/2 = 30-40 ч и более): феназепам, флуразепам (далман), диазепам (сибазон, седуксен).

Все приведенные бензодиазепины вызывают сон продолжительностью 6-8 ч. Однако чем длительнее действие препарата, тем больше вероятность последействия, которое проявляется в течение дня в виде седативного эффекта, замедления двигательных реакций, нарушений памяти. При повторных назначениях происходит кумуляция препаратов, которая находится в прямой зависимости от длительности их действия.

1 Для ориентировки приведены цифры, отражающие «период полужизни» препаратов (t 1/2).

Феномен «отдачи», возникающий при резкой отмене препарата, более типичен для кратковременно действующих бензодиазепинов. Чтобы избежать этого осложнения, бензодиазепины следует отменять постепенно.

Одним из широко применяемых в нашей стране препаратов этой группы является нитразепам. Снотворное действия нитразепама после его введения внутрь наступает через 30-60 мин и продолжается до 8 ч. Последействие мало выражено. Нитразепам усиливает и пролонгирует действие средств для наркоза, спирта этилового, снотворных наркотического типа. На сердечно-сосудистую систему здоровых людей практически не влияет.

Хорошо всасывается из кишечника. Биотрансформация нитразепама происходит в печени. Препарат кумулирует. При повторном применении развивается привыкание.

От барбитуратов нитразепам (и другие производные бензодиазепина) отличается в лучшую сторону по следующим признакам: а) в меньшей степени изменяет структуру сна; б) обладает большей широтой терапевтического действия, поэтому меньше опасность острого отравления; в) менее выражена индукция микросомальных ферментов печени; г) меньше риск развития лекарственной зависимости (однако учитывать это необходимо).

Аналогично нитразепаму темазепам и флуразепам используются в основном как снотворные средства. Остальные препараты применяют более широко: как анксиолитики, снотворные, при эпилептическом статусе и по ряду других показаний (см. главу 14.4).

В настоящее время бензодиазепины относятся к числу наиболее оптимальных препаратов для применения в качестве снотворных средств. Особенно эффективны они при нарушении сна, связанном с эмоциональным напряжением, беспокойством, тревогой.

Фармакологию других препаратов см. в главе 14.4.

Антагонистом бензодиазепиновых агонистов является флумазенил.

За последние годы синтезированы снотворные средства, не относящиеся к бензодиазепинам, но обладающие сродством к бензодиазепиновым рецепторам. К этой группе препаратов относятся золпидем и зопиклон (табл. 7.1). Места их связывания с бензодиазепиновыми рецепторами отличаются от таковых для бензодиазепинов. Однако и они приводят к активации ГАМК А -рецепторов, более

Таблица 7.1. Сравнительная оценка золпидема и зопиклона

частому открыванию хлорных ионофоров и развитию гиперполяризации. Усиливается процесс торможения, что и лежит в основе развивающегося снотворного и седативного эффектов.

Золпидем (ивадал) является производным имидазопиридина. Оказывает выраженное снотворное и седативное действие. В незначительной степени выражены анксиолитический, мышечно-расслабляющий, противосудорожный и амнестический эффекты. Избирательно взаимодействует с первым подтипом бензодиазепиновых рецепторов (BZ 1 -, или ω 1 -подтип). Мало влияет на фазы сна.

Из побочных эффектов возможны аллергические реакции, гипотензия, возбуждение, галлюцинации, атаксия, диспепсические явления, сонливость в дневное время. Феномен «отдачи» выражен в небольшой степени. При длительном приеме возникают привыкание и лекарственная зависимость (психическая и физическая), поэтому желательно непродолжительное применение препарата (не более 4 нед).

Сходен с золпидемом препарат зопиклон (имован). Это производное циклопирролона. Обладает снотворным, седативным, анксиолитическим, мышечно-расслабляющим и противосудорожным эффектами.

При длительном применении возникают привыкание и лекарственная зависимость (психическая и физическая). Из побочных эффектов отмечаются металлический горький вкус, иногда тошнота, рвота, головная боль, головокружение, аллергические реакции. Возможны психические и поведенческие расстройства, нарушение координации. Феномен «отдачи» выражен в небольшой степени. Длительность применения следует ограничивать 4 нед. В этом случае привыкание и лекарственная зависимость могут не выявляться, а побочные эффекты незначительны.

При передозировке золпидема и зопиклона в качестве антидота используют флумазенил.

7.2. СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА С НАРКОТИЧЕСКИМ ТИПОМ ДЕЙСТВИЯ

Значительное число таких снотворных относится к производным барбитуровой кислоты.

Показано, что барбитураты взаимодействуют с аллостерическим участком ГАМК д -бензодиазепин-барбитуратного рецепторного комплекса и повышают аффинитет ГАМК к ГАМК д -рецепторам (см. рис. 7.1). Это приводит к более длительному открыванию в нейрональных мембранах каналов для ионов хлора и увеличению их поступления в клетку. При этом тормозной эффект ГАМК усиливается. Таким образом, и в случае барбитуратов успокаивающий и снотворный эффекты также в значительной степени обусловлены их ГАМК-миметическим действием. Однако есть основания считать, что барбитураты, взаимодействуя с мембраной нейронов и изменяя ее физико-химические свойства, нарушают функцию и других ионных каналов (натриевых, калиевых, кальциевых). Обсуждается также значение антагонизма барбитуратов в отношении ряда возбуждающих медиаторов (глутамата и др.).

К группе барбитуратов относятся фенобарбитал (люминал, фенобарбитон), этаминал-натрий (пентобарбитал-натрий, нембутал) и другие препараты.

Выделяют препараты длительного действия (фенобарбитал) и средней продолжительности действия (этаминал-натрий). Однако, согласно клиническим наблюдениям, снотворные из обеих групп способствуют развитию сна длительностью около 8 ч. Разная продолжительность действия проявляется в выраженности последействия и степени кумуляции.

В прекращении снотворного действия барбитуратов принимают участие разные процессы. Один из них - энзиматическая инактивация веществ микросомальными ферментами печени. Чаще всего происходит окисление (гидроксилирование радикалов при C 5). В связи с этим при патологии печени, сопровождающейся снижением активности ее ферментных систем, длительность действия барбитуратов увеличивается. Последнее, естественно, относится к тем препаратам, основное количество которых подвергается биотрансформации (этаминалнатрий). Следует учитывать, что барбитураты (особенно фенобарбитал) вызывают индукцию микросомальных ферментов. Поэтому при повторном введении барбитуратов скорость их метаболизма возрастает. Очевидно, что последнее является одной из важных причин развития привыкания к ним. Кроме того, индукция микросомальных ферментов сказывается на скорости биотрансформации соединений из других химических групп.

Продолжительность действия ряда производных барбитуровой кислоты зависит и от скорости их выведения почками. Это относится к соединениям, которые в значительной степени выводятся почками в неизмененном виде (фенобарбитал). При нарушении функции почек действие таких барбитуратов заметно пролонгируется.

Длительность снотворного эффекта зависит также от перераспределения веществ в организме. Имеются в виду главным образом снижение содержания барбитуратов в тканях мозга и их депонирование в жировой ткани в случае высокой липофильности соединений.

При применении барбитуратов (даже однократном) на следующий день после пробуждения может отмечаться последействие - ощущение вялости, разбитости, нарушение психомоторных реакций, внимания. Чем медленнее выводится (инактивируется) препарат, тем выраженнее последействие. Так, снижение содержания фенобарбитала в плазме крови на 50% от введенной дозы (t 1/2) происходит примерно через 3,5 дня, поэтому последействие наблюдается относительно часто. В меньшей степени оно отмечается после применения этаминал-натрия (его t 1/2 составляет 30-40 ч).

Для барбитуратов при повторном их применении характерна материальная кумуляция. Наиболее выражена она у препаратов, медленно выделяющихся из организма (например, у фенобарбитала).

При длительном применении барбитуратов развивается дефицит фазы «быстрого» сна. Как отмечалось, при резкой отмене препаратов возникает так называемый феномен «отдачи», который может сохраняться несколько недель.

Непрерывное длительное применение барбитуратов приводит к развитию привыкания и может быть причиной лекарственной зависимости (психической и физической). При ежедневном использовании барбитуратов привыкание к ним выявляется примерно через 2 нед после начала приема. Скорость развития лекарственной зависимости в значительной степени определяется дозой препарата. Если дозы достаточно велики, лекарственная зависимость может развиться через 1-3 мес. Отмена препарата при наличии лекарственной зависимости сопровождается тяжелыми психическими и соматическими нарушениями (синдром абстиненции). Возникают беспокойство, раздражительность, страх, рвота, нарушение зрения, судороги, ортостатическая гипотензия и др. В тяжелых случаях может наступить смерть.

Вводят барбитураты обычно внутрь, реже - ректально. Они хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта. Частично связываются с белками плазмы крови (преимущественно с альбуминами). Легко проникают через тканевые барьеры. Выделяются почками.

В основном барбитураты назначают в качестве снотворных средств (за 30- 60 мин до сна). Однако в последнее время их использование резко уменьшилось в связи с появлением агонистов бензодиазепиновых рецепторов. Фенобарбитал в качестве снотворного средства практически не применяют. Используют барбитураты и как седативные средства (1/3-1/5 и менее от снотворной дозы). Кроме того, фенобарбитал является противоэпилептическим препаратом (см. главу 9).

При использовании барбитуратов в терапевтических дозах каких-либо существенных нарушений со стороны внутренних органов и их систем обычно не наблюдается. Вместе с тем возможны аллергические реакции (кожные поражения, желтуха, лихорадка и др.). Наиболее часто они возникают при назначении фенобарбитала.

Острые отравления барбитуратами возникают в результате случайной или преднамеренной передозировки. Наступает угнетение ЦНС. При тяжелом отравлении развивается кома, сознание отсутствует, рефлекторная активность подавлена. Угнетаются центры продолговатого мозга. В связи с угнетением дыхательного центра снижается объем дыхания. Падает артериальное давление (гипотензия связана не только с центральным действием, но также с угнетающим влиянием веществ на сердце, ганглии, а также с прямым миотропным сосудорасширяющим действием). Нарушается функция почек.

Лечение острых отравлений заключается в ускорении выведения препарата из организма и в поддержании жизненно важных функций. Если введенный барбитурат полностью не всосался из желудочно-кишечного тракта, делают промывание желудка, дают адсорбирующие средства, солевые слабительные. Для ускорения выведения уже всосавшегося вещества назначают большие количества растворов электролитов и осмотические мочегонные или фуросемид (см. главу 16), вызывающие быстрое и значительное увеличение диуреза (так называемый форсированный диурез). Выведению барбитуратов может также способствовать применение щелочных растворов. При очень высоких концентрациях барбитуратов в крови проводят гемосорбцию, а также перитонеальный диализ и гемодиализ.

Одна из основных задач лечения отравлений барбитуратами заключается в налаживании адекватного дыхания и устранении или предупреждении гипоксии. В тяжелых случаях проводят искусственное дыхание. Аналептики (бемегрид, коразол и др.; см. главу 12) назначают только при легких формах отравления; при тяжелом отравлении они не только не способствуют восстановлению дыхания, но могут даже ухудшить состояние пациента. Следует учитывать возможность развития пневмонии. При возникновении гипотензии, коллапса вводят кровь, кровезаменители, а также норадреналин. При почечной недостаточности (олигоурия 1 , анурия 2) нередко показан гемодиализ. Прогноз зависит от дозы снотворного вещества, своевременности начала лечения, состояния организма.

Изложенные принципы лечения острых отравлений барбитуратами используют и при передозировке снотворных средств из других групп.

Хроническое отравление чаще всего возникает при приеме барбитуратов, обладающих выраженной кумуляцией (фенобарбитал). Проявляется это апатией, сонливостью, слабостью, нарушением равновесия, нечленораздельной речью, головокружением. Возможны галлюцинации, психомоторное возбуждение, судороги. Могут страдать также кровообращение, пищеварение, функции печени, почек. При этом следует учитывать возможность развития лекарственной зависимости, при которой нельзя тотчас прекращать введение препарата, так как воз-

1 Уменьшение количества выделяемой мочи. От греч. oligos - малый, uron - моча.

2 Прекращение отделения мочи почками. An (греч.) - отрицание.

никает синдром абстиненции. В связи с этим при лечении хронических отравлений дозу барбитурата снижают постепенно до полной его отмены. Одновременно проводят симптоматическое лечение и психотерапию.

Ряд снотворных средств относится к алифатическим соединениям. Одним из них является хлоралгидрат. Это первое синтетическое снотворное, использованное в практической медицине. Оказывает выраженный снотворный эффект. Способствует развитию сна продолжительностью до 8 ч. От барбитуратов отличается тем, что практически не нарушает структуру сна. В больших дозах вызывает наркоз. Наркотическая широта у хлоралгидрата небольшая (быстро наступает угнетение центров продолговатого мозга).

Всасывается из кишечника быстро. Свободно проходит через тканевые барьеры. В организме превращается в трихлорэтанол (по свойствам аналогичен хлоралгидрату). Хлоралгидрат в небольшой степени стимулирует синтез микросомальных ферментов печени. Метаболиты и конъюгаты хлоралгидрата выделяются почками.

При повторном введении хлоралгидрата к нему развивается привыкание, возможна лекарственная зависимость (психическая и физическая). Кумуляция практически не возникает.

Применяют препарат внутрь или ректально (в клизмах) в качестве снотворного (за 15- 30 мин до сна), седативного или противосудорожного средства.

Хлоралгидрат обладает рядом отрицательных свойств. К ним относится возможное неблагоприятное влияние на паренхиматозные органы: печень, почки, сердце. Проявляются данные токсические эффекты главным образом на фоне патологических изменений этих органов, а также при передозировке. Кроме того, хлоралгидрат оказывает выраженное раздражающее действие, поэтому его обычно назначают в сочетании со слизями. Наиболее целесообразно кратковременное применение хлоралгидрата (1-3 дня).

Применяют снотворные средства достаточно широко. При назначении этих препаратов следует учитывать возможность развития привыкания к ним и лекарственной зависимости. Поэтому целесообразно назначать их в минимальной эффективной дозе и не дольше 1 мес либо делать интервалы между приемами 2-3 дня. Необходимо ориентировать пациентов в способности препаратов вызывать последействие, что может отрицательно влиять на их профессиональную деятельность. Важно также иметь в виду взаимодействие с другими лекарственными веществами и этиловым спиртом. Нельзя не учитывать и изменение фармакокинетики снотворных средств при патологии печени и почек. Отменять препараты следует постепенно, чтобы не развился синдром «отдачи» (а при физической лекарственной зависимости - абстинентный синдром).

Снотворные средства представлены широкой группой психоактивных препаратов, чье действие направлено на ускорение наступление сна, а также для обеспечения его физиологической продолжительности. В современной классификации все снотворные препараты не объединены общим «знаменателем», и к ним относятся препараты различных лекарственных групп.

Вещества, обладающие снотворной активностью, стали использоваться человеком тысячи лет назад. В те времена с этой целью использовали наркотические или токсические вещества – белладонну, опиум, гашиш, мандрагору, аконит, высокие дозы этанола. Сегодня им на смену пришли более безопасные и эффективные средства.

Классификация

Поскольку бессонница стала постоянным спутником современного человека, препараты, облегчающие наступление сна, пользуются большим спросом. Но для безопасного использования все они должны назначаться врачом, который в первую очередь выяснит причину нарушения сна. Все лекарства, используемые в настоящее время для его коррекции, разделяются на несколько основных групп:

• агонисты бензодиазепиновыхрецепторов (ГАМК А);
• агонисты мелатониновых рецепторов;
• агонисты орексиновых рецепторов;
• препараты с наркотикоподобным действием;
• алифатические соединения;
• блокаторы Н 1 рецепторов гистамина;
• препараты на основе гормона эпифиза;
• средства для коррекции нарушения сна различного химического строения.

Большинство препаратов, обладающих снотворным эффектом, могут вызывать привыкание. Кроме того, они нарушают физиологическую структуру сна, поэтому назначение конкретного лекарства необходимо доверять только врачу – самостоятельно подобрать верный препарат невозможно.

Показания и противопоказания к назначению снотворных препаратов

Любое снотворное от бессонницы назначается только после тщательного обследования, как правило, на короткий промежуток времени и в минимально эффективной дозировке. Любая бессонница становится следствием различных внешних или внутренних причин, поэтому все препараты назначаются с учетом основной причины, приводящей к нарушению физиологически правильного сна. Основными показаниями для кратковременного назначения психоактивных средств стала бессонница, связанная с такими факторами, как:

• хроническая стрессовая ситуация;
• вегетососудистая дистония;
• эпилепсия;
• панические или тревожные расстройства;
• неврозы;
• алкогольный абстинентный синдром;
• сильное переутомление.

Даже сильное снотворное, дозировка которого подобрана правильно, а время приема непродолжительно, не приносит организму вреда. При назначении таких лекарственных средств врач примет во внимание существующие противопоказания, среди которых нужно отметить декомпенсированные патологии сердца, сосудов, печени и почек. Есть и более узкие ограничения для приема, характерные для препаратов разных химических групп.

Правила безопасного приема снотворных препаратов

Назначая лекарственное средство, врач всегда руководствуется следующими принципами:

• препарат должен быть безопасен для пациентов всех возрастных групп;
• выбранное средство не должно нарушать физиологическую структуру сна, или это действие должно быть выражено в минимальной степени;
• отсутствие эффекта привыкания;
• терапевтический эффект должен быть выражен, но дневная сонливость нежелательна.

Любое лекарство от бессонницы снотворное назначается в минимальных дозах, превышать которые самостоятельно не допускается. В большинстве случаев дозировка препарата уменьшается вдвое от средней терапевтической. При этом пациенту рекомендуется самостоятельно вести дневник, где фиксировать наступивший эффект. Если он окажется невыраженным, нужно поставить в известность лечащего врача – он может несколько увеличить дозировку.

Лекарство от бессонницы может назначаться исключительно на ночь, либо дробными дозами, принимаемыми в течении дня. Любой, даже природный препарат, назначается сроком не более одной недели. За это время в большинстве случаев удается найти точную причину заболевания, и отменить снотворный препарат. Во время терапии алкоголь должен быть полностью исключен из рациона пациента – даже минимальные дозы могут усилить токсические свойства лекарственного средства.

Перед тем как начать принимать назначенное врачом снотворное, пациент обязан сообщить ему обо всех лекарствах, которые он принимает по назначению других специалистов. Это поможет исключить нежелательные комбинации препаратов, которые в ряде случаев могут стать смертельно опасными. Дозировка снотворных, особенно рецептурных, не должна меняться пациентом самостоятельно.

Побочные эффекты препаратов

Врачи прекрасно знают, какие есть снотворные препараты, их классификацию и возможные нежелательные эффекты. Избежать их развития сложно, и даже прием лекарства в минимальных дозах нередко сопровождается следующими симптомами:

• парестезии в конечностях;
• изменения вкусовых пристрастий;
• диспепсические расстройства;
• дневная сонливость;
• постоянное желание спать в дневное время при достаточном времени ночного сна;
• сухость во рту/жажда;
• головная боль или головокружение;
• слабость в конечностях;
• нарушение концентрации внимания на следующий день после приема препарата;
• мышечные спазмы/судороги.

Кроме того, если принимать снотворное, к примеру, сильнодействующий транквилизатор слишком долго, неизбежно развивается эффект привыкания. Это вынуждает человека все больше увеличивать дозу для получения ожидаемого результата, что чревато развитием депрессивного состояния, а слишком большая доза препарата может вызвать угнетение дыхательного центра и летальному исходу. Группа бензодиазепинов может вызывать такие эффекты, как лунатизм и амнезию.

Чрезмерное увлечение подобными препаратами чревато еще одной неприятностью. Многие из них могут изменять правильное чередования фаз сна. В норме существуют две разновидности сна – «быстрый» и «медленный», плавно сменяющие друг друга в течении ночи. Снотворный препарат помогает засыпать быстрее, но часто могут удлинять одну, и укорачивать другую фазу сна. В результате человек лишается полноценного отдыха несмотря на то, что крепко спал всю ночь.

Самые распространенные группы снотворных средств

Фармакотерапия в настоящее время играет основную роль в лечении бессонницы, вызванной разными причинами. Классификация этих лекарственных средств обширна, но общее в ней одно – все препараты угнетают центральную нервную систему (ЦНС) и способствуют наступлению сна. Самыми часто назначаемыми группами средств, назначаемыми для коррекции нарушений сна, стали следующие.

1. Барбитураты. Это одни из самых ранних препаратов, поэтому их прием в наибольшей степени нарушает структуру сна. Любой барбитуровый препарат, к примеру, фенобарбитал, оказывает на организм множественное действие – спазмолитическое, противосудорожное, но очень сильно угнетает дыхательный центр. В настоящее время практически не используется при лечении бессонницы, поскольку даже несколько дней приема способствуют развитию «эффекта отдачи». Он проявляется после отмены лекарства в виде частых пробуждений, кошмаров, страхов перед необходимостью ложиться спать. Эти препараты быстро вызывают зависимость. Противопоказаны в детском возрасте без крайней необходимости.
2. Бензодиазепины. Производные этого вещества (феназепам, фензитат и др.), обладают не только снотворным, но и расслабляющим мышцы и выраженным седативным (успокаивающим) и противосудорожным действием. Такие препараты нежелательны в пожилом возрасте, их использование в домашних условиях ограничено. Эти снотворные для сна применяются кратковременными курсами для лечения ситуационной бессонницы, связанной со стрессовыми ситуациями. Они вызывают глубокий сон, но имеют массу противопоказаний. Реализуются аптеками исключительно по рецепту врача.
3. Мелатонин. Лекарственный препарат на его основе – мелаксен, химически синтезированный аналогмелатонина, вырабатываемого в головном мозге эпифизом. Этот гормон образуется только в ночное время, и лекарство на его основе применяется в качестве адаптогенного средства, при нарушенном цикле сон-бодрствование. Мелаксен безвредный, и не является снотворным в прямом смысле. Он способствует мягкому расслаблению, снижает реактивность на внешние раздражители, позволяя легче заснуть. Самым современным препаратом этой группы стал вита-мелатонин.
4. Этаноламины. Это антагонисты Н 1 -гистаминовых рецепторов, которые назначаются при бессоннице, выявленной у пациента впервые, а также при эпизодических нарушениях сна. Постоянный прием таких препаратов нежелателен из-за обилия побочных эффектов. Он и вызывают сухость слизистых рта, снижение остроты зрения, диспепсические расстройства и нарушения стула, лихорадка. Они могут развиваться как у детей, так и взрослых.
5. Имидазопиридины. Это современное поколение препаратов со снотворным эффектом, относящееся к пиразолопиромидиновому типу. Помимо снотворного, присутствует седативное действие, кроме того, у препаратов этой группы токсические свойства выражены в наименьшей степени. Они могут назначаться ребенку, часто являются оптимальными снотворными и в пожилом возрасте. Препараты быстро нормализуют эмоциональный фон, и эти снотворные противопоказания имеют минимальные. Среди достоинств препаратов этой группы, к которым относится санвал и др., привыкание и синдром отмены. Эти снотворные средства нужно употреблять непосредственно перед сном, они уменьшают время засыпания, оказывает легкое седативное действие, и не изменяет физиологические фазы сна. Лечебный эффект развивается быстро, и препараты этой группы имеют наивысший рейтинг, считаясь «золотым стандартом» в лечении бессонницы.

Если есть возможность, лучше использовать новые препараты, доза которых может быть минимально возможной. Это позволит избежать появления серьезных осложнений и быстро стабилизировать состояние при бессоннице.

Особенности лечения бессонницы в детском возрасте

Около 20% родителей сталкиваются с проблемой нарушения сна у своих детей, которые не могут уснуть, или часто просыпаются ночью. Список разрешенных в детском возрасте снотворных не так велик, и без консультации специалиста их прием рискован. Ребенку до года лучше подходят натуральные препараты, которые есть в свободной продаже (мята, пустырник, валериана). Нарушения сна у детей, как правило, связаны с активным ростом или некоторыми соматическими патологиями, поэтому самостоятельная лекарственная коррекция недопустима.

Назначая конкретный препарат, необходимо понимать, чем помогает снотворное и какие последствия могут быть. К числу наиболее частых осложнений в детском возрасте можно отнести:

• нарушения стула;
• головные боли;
• слабость;
• диспепсические расстройства;
• аллергические реакции;
• неконтролируемые движения конечностями.

Каждый вид снотворных лекарств может влиять или изменять фазы сна, что нежелательно в детском возрасте. Перечень препаратов, которые можно использовать в детском возрасте выглядит следующим образом:

• корень валерианы, особенно эффективный при курсовом лечении;
• пустырник, для детей уместен жидкий экстракт;
• саносан – экстракт, содержащий валериану и шишки хмеля, удобно дозируется в каплях;
• капли Баю-бай, содержащие глутаминовую кислоту, мяту, пустырник, пион и боярышник;
• микстура с цитралью, показание к применению которой не только бессонница, но и высокое внутричерепное давление у малыша;
• детский тенотен;
• глицин – хороший эффект при бессоннице на фоне гиперактивности ребенка.

Ни одно из вышеперечисленных средств недопустимо назначать ребенку самостоятельно. Нарушения засыпания или частые ночные пробуждения могут быть связаны с серьезной патологией, требующей незамедлительного врачебного вмешательства.