Антибиотики и антибиотикорезистентность: от древности до наших дней. Особенности применения антибактериальных препаратов в акушерской практике

В последние годы внутрибольничные инфекции все чаще вызываются грамотрицательными микроорганизмами. Наибольшую клиническую значимость приобрели микроорганизмы, принадлежащие к семейству Enterobacteriaceae и Pseudomonas . Из семейства энтеробактерий микроорганизмы родов Escherichia , Klebsiella , Proteus , Citrobacter , Enterobacter , Serratia - стали часто упоминаться в литературе в качестве возбудителей послеоперационных осложнений, сепсиса, менингита . Большинство энтеробактерий относятся к условно-патогенным микроорганизмам, так как в норме эти бактерии (за исключением рода Serratia) являются облигатными или транзиторными представителями кишечной микрофлоры, вызывая инфекционные процессы при определенных условиях у ослабленных больных .

Кишечные грамотрицательные бациллы с резистентностью к цефалоспоринам третьего поколения были впервые выявлены в середине 80-х годов в Западной Европе. Большинство из этих штаммов (Klebsiella pneumoniae , другие виды клебсиелл и Escherichia coli ) были резистентны ко всем беталактамным антибиотикам, за исключением цефамицинов и карбапенемов . Гены, в которых закодирована информация о бета-лактамазах расширенного спектра, локализованы в плазмидах, что облегчает возможность диссеминации бета-лактамаз расширенного спектра среди грамотрицательных бактерий .

Изучение эпидемий нозокомиальных инфекций, вызванных энтеробактериями, вырабатывающими бета-лактамазы расширенного спектра, указывало на то, что эти штаммы возникали в ответ на интенсивное использование цефалоспоринов третьего поколения .

Распространенность бета-лактамаз расширенного спектра у грамотрицательных бацилл варьирует в разных странах и среди учреждений внутри одной страны с частой зависимостью от набора применяемых антибиотиков. В большом исследовании, проведенном в США, от 1,3 до 8,6% клинических штаммов E.coli и K.pneumoniae были резистентны к цефтазидиму . Часть изолятов в этом исследовании подверглась более тщательному изучению, при этом установлено, что почти у 50% штаммов резистентность была обусловлена продукцией бета-лактамаз расширенного спектра. В настоящее время идентифицировано более 20 бета-лактамаз расширенного спектра .

Клинические исследования антимикробной терапии инфекций, вызванных бактериями, продуцирующими бета-лактамазы расширенного спектра, практически отсутствуют, а банк данных по борьбе с этими патогенами состоит только из единичных описаний случаев и ограниченной ретроспективной информации об эпидемиологических исследованиях. Данные о лечении нозокомиальных эпидемий, вызванных грамотрицательными бактериями, вырабатывающими эти ферменты, указывают на то, что некоторые инфекции (например, инфекции мочевого тракта) могут излечиваться цефалоспоринами четвертого поколения и карбапенемами, однако тяжелые инфекции такому лечению поддаются не всегда .

Отмечается резкое возрастание роли энтеробактера как возбудителя заболеваний . Enterobacter spp. печально известны из-за способности приобретать резистентность к беталактамным антибиотикам во время терапии , причем обусловлена она инактивирующими ферментами (бета-лактамазами). Появление мультирезистентных штаммов происходит за счет двух механизмов . В первом случае микроорганизм оказывается под воздействием индуктора фермента (такого, как беталактамный антибиотик), и повышенные уровни резистентности проявляются до тех пор, пока присутствует индуктор (антибиотик). Во втором случае развивается спонтанная мутация в микробной клетке до стабильно дерепрессированного состояния. Клинически почти все проявления неудач лечения объясняются этим. Индуцированные бета-лактамазы обусловливают развитие мультирезистентности в процессе антибиотикотерапии, охватывая в том числе второе (цефамандол , цефокситин ) и третье (цефтриаксон, цефтазидим) поколения цефалоспоринов, а также антипсевдомонадные пенициллины (тикарциллин и пиперациллин ).

Сообщение о вспышке нозокомиальных инфекций в отделении интенсивной терапии для новорожденных показывает, как рутинное применение цефалоспоринов широкого спектра действия может привести к появлению резистентных микроорганизмов . В этом отделении, где в течение 11 лет ампициллин и гентамицин были стандартными эмпирическими препаратами при подозрении на сепсис, стали появляться серьезные инфекции, вызванные резистентными к гентамицину штаммами K.pneumoniae. Гентамицин был заменен цефотаксимом, и вспышка была ликвидирована. Но вторая вспышка тяжелых инфекций, вызванная резистентными к цефотаксиму E.cloacae, произошла через 10 недель.

Heusser и соавт. предупреждают об опасности эмпирического применения цефалоспоринов при инфекциях центральной нервной системы, обусловленных грамотрицательными микроорганизмами, которые могут обладать индуцируемыми бета-лактамазами. В связи с этим предлагаются альтернативные препараты, не чувствительные к бета-лактамазам (триметоприм/сульфаметоксазол, хлорамфеникол, имипенем). Комбинированная терапия с добавлением аминогликозидов или других антибиотиков может оказаться приемлемой альтернативой монотерапии цефалоспоринами в лечении заболеваний, вызванных Enterobacter .

В середине 80-х годов инфекции, вызываемые клебсиеллами, превратились в терапевтическую проблему во Франции и Германии, так как появились штаммы K.pneumoniae, резистентные к цефотаксиму, цефтриаксону и цефтазидиму, которые считались абсолютно стабильными к гидролитическому действию бета-лактамаз. У этих бактерий были обнаружены новые разновидности бета-лактамаз . Высокорезистентные клебсиеллы могут стать причиной внутрибольничных эпидемий раневых инфекций и сепсиса .

Псевдомонады не являются исключением в плане развития антибиотикорезистентности. Все штаммы P.aeruginosa в своем генетическом коде имеют ген цефалоспориназы. Для защиты от антипсевдомонадных пенициллинов в них могут импортироваться плазмиды, несущие ТЕМ-1-бета-лактамазу. Также через плазмиды передаются гены ферментов, которые гидролизируют антипсевдомонадные пенициллины и цефалоспорины. Не являются редкостью и аминогликозидинактивирующие ферменты . Даже амикацин , самый стабильный из всех аминогликозидов, оказывается бессилен. Штаммов P.aeruginosa, резистентных против всех аминогликозидов, становится все больше, и для врача при лечении муковисцидоза и ожоговых пациентов это часто оказывается неразрешимой проблемой. P.aeruginosa все чаще оказывается резистентной и к имипенему .

Haemophilus influenzae - как долго еще будут действовать цефалоспорины?

В 60-е и 70-е годы врачи следовали рекомендациям о целесообразности применения ампициллина против H.influenzae . 1974 год определил конец этой традиции. Тогда была открыта переносимая плазмидами бета-лактамаза, названная ТЕМ. Частота выделения устойчивых к бета-лактамазе штаммов H.influenzae варьирует между 5 и 55%. В Барселоне (Испания) до 50% штаммов H.influenzae резистентны к 5 и более антибиотикам, среди которых хлорамфеникол и ко-тримоксазол . Первое сообщение о резистентности этого микроорганизма к цефалоспоринам, а именно к цефуроксиму, когда была обнаружена повышенная МПК цефуроксима , уже появилось в Англии в начале 1992 года.

Борьба с антибиотикорезистентностью бактерий

Существует несколько способов преодоления резистентности бактерий, связанной с продукцией ими бета-лактамаз, среди них :

Синтез антибиотиков новых химических структур, не подверженных действию бета-лактамаз (например, хинолоны), или химическая трансформация известных природных структур;

Поиск новых беталактамных антибиотиков, устойчивых к гидролитическому действию бета-лактамаз (новые цефалоспорины, монобактамы , карбапенемы, тиенамицин);

Синтез ингибиторов бета-лактамаз.

Использование ингибиторов бета-лактамаз позволяет сохранить преимущества известных антибиотиков . Хотя идея о том, что бета-лактамные структуры могут ингибировать бета-лактамазы, возникла еще в 1956 году, но клиническое применение ингибиторов началось только в 1976 году после открытия клавулановой кислоты . Клавулановая кислота действует как "суицидный" ингибитор энзима, вызывая необратимое подавление бета-лактамаз. Такое ингибирование бета-лактамаз осуществляется путем реакции ацилирования, аналогично реакции, при которой бета-лактамный антибиотик связывается с пенициллинсвязывающими белками. По структуре клавулановая кислота является бета-лактамным соединением. Не обладая антимикробными свойствами, она необратимо связывает бета-лактамазы и выводит их из строя.

После выделения клавулановой кислоты в последующем были получены другие ингибиторы бета-лактамаз (сульбактам и тазобактам ). В комбинации с беталактамными антибиотиками (ампициллином, амоксициллином, пиперациллином и др.) они проявляют широкий спектр активности в отношении продуцирующих бета-лактамазы микроорганизмов.

Другой путь борьбы с антибиотикорезистентностью микроорганизмов состоит в организации мониторинга распространенности резистентных штаммов с помощью создания международной сети оповещения . Выявление возбудителей и определение их свойств, в том числе чувствительности или резистентности к антибиотикам, необходимо проводить во всех случаях, особенно при регистрации внутрибольничной инфекции. Результаты таких исследований необходимо обобщать по каждому родильному дому, больнице, микрорайону, городу, области и т.д. Полученные данные об эпидемиологическом состоянии нужно периодически доводить до сведения лечащих врачей. Это позволит правильно выбрать при лечении ребенка тот препарат, к которому большинство штаммов чувствительно, и не назначать тот, к которому в данном районе или лечебном учреждении большинство штаммов резистентны.

Ограничение развития устойчивости микроорганизмов к антибактериальным препаратам может быть достигнуто при следовании определенным правилам , среди которых:

Проведение рационально обоснованной антибиотикотерапии, включая показания, целенаправленный выбор с учетом чувствительности и уровня резистентности, дозировку (опасна пониженная дозировка!), длительность (в соответствии с картиной заболевания и индивидуальным состоянием) - все это предполагает повышение квалификации врачей;

Обоснованно подходить к комбинированной терапии, используя ее строго по показаниям;

Введение ограничений на применение лекарственных средств ("барьерная политика"), что предполагает соглашение между клиницистами и микробиологами о применении препарата лишь при отсутствии эффективности уже используемых средств (создание группы антибиотиков резерва).

Развитие резистентности является неизбежным следствием широкого клинического применения антимикробных препаратов. Разнообразие механизмов приобретения бактериями резистентности к антибиотикам поражает. Все это требует усилий по поиску более эффективных путей применения имеющихся препаратов, направленных на минимизацию развития резистентности и определения наиболее эффективных методов лечения инфекций, вызваннных мультирезистентными микроорганизмами.

АНТИБИОТИКИ И ХИМИОТЕРАПИЯ, 1998-N4, стр. 43-49.

ЛИТЕРАТУРА

1. Burns J.L. Pediatr Clin North Am 1995; 42: 497-517.

2. Gold H.S., Moellering R.S. New Engl J Med 1996; 335: 1445-1453.

3. New antimicrobial agents approved by the U.S. Food and Drug Administration in 1994. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39: 1010.

4. Cohen M.L. Science 1992; 257: 1050-1055.

5. Gibbons A. Ibid 1036-1038.

6. Hoppe J.E. Monatsschr Kinderheilk 1995; 143: 108-113.

7. Leggiadro R.J. Curr Probl Pediatr 1993; 23: 315-321.

9. Doern G.V., Brueggemann A., Holley H.P.Jr., Rauch A.M. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40: 1208-1213.

10. Klugman K.R. Clin Microbiol Rev 1990; 3: 171-196.

11. Munford R.S., Murphy T.V. J Invest Med 1994; 42: 613-621.

12. Kanra G.Y., Ozen H., Secmeer G. et al. Pediatr Infect Dis J 1995; 14: 490-494.

13. Friedland I.R., Istre G.R. Ibid 1992; 11: 433-435. 14. Jacobs M.R. Clin Infect Dis 1992; 15: 119-127.

15. Schreiber J.R., Jacobs M.R. Pediatr Clinics North Am 1995; 42: 519-537.

16. Bradley J.S., Connor J.D. Pediatr Infect Dis J 1991; 10: 871-873.

17. Catalan M.J., Fernandez M., Vasquez A. et al. Clin Infect Dis 1994; 18: 766-770.

18. Sloas M.M., Barret F.F., Chesney P.J. et al. Pediatr Infect Dis J 1992; 11: 662-666.

19. Webby P.L., Keller D.S., Cromien J.L. et al. Ibid 1994; 13: 281-286.

20. Mason E.O., Kaplan S.L., Lamberht L.B. et al. Antimicrob Agents Chemother 1992; 36: 1703-1707.

21. Rice L.B., Shlaes D.M. Pediatr Clin Noth Am 1995; 42: 601-618.

22. Christie C., Hammond J., Reising S. et al. J Pediatr 1994; 125: 392-400.

23. Shay D.K., Goldmann D.A., Jarvis W.R. Pediatr Clin North Am 1995; 42: 703-716.

24. Gaines R., Edwards J. Infect Control Hosp Epid 1996; 17: Suppl: 18.

25. Spera R.V., Faber B.F. JAMA 1992; 268: 2563-2564.

26. Shay D.K., Maloney S.A., Montecalvo M. et al. J Infect Dis 1995; 172: 993-1000.

27. Landman D., Mobarakai N.V., Quale J.M. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37: 1904-1906.

28. Shlaes D.M., Etter L., Guttman L. Ibid 1991; 35: 770-776.

29. Centers for Dis Contr and Prevention 1994; 59: 25758-25770.

30. Hospital Infect Contr Pract Advisory Comm. Infect Control Hosp Epid 1995; 16: 105-113.

31. Jones R.N., Kehrberg E.N., Erwin M.E., Anderson S.C. Diagn Microbiol Infect Dis 1994; 19: 203-215.

32. Veasy G.L., Tani L.Y., Hill H.R. J Pediatr 1994; 124: 9-13.

33. Gerber M.A. Pediatr Clin North Am 1995; 42: 539-551.

34. Miyamoto Y., Takizawa K., Matsushima A. et al. Antimicrob Agents Chemother 1978; 13: 399-404.

35. Gerber M.A. Pediatrics 1996; 97: Suppl: Part 2: 971-975.

36. Voss A., Milatovic D., Wallrauch-Schwarz C. et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1994; 13: 50-55.

37. Moreira B.M., Daum R.S. Pediatr Clin North Am 1995; 42: 619-648. 38. Meyer R. Pдdiatr Prax 1994; 46: 739-750.

39. Naquib M.H., Naquib M.T., Flournoy D.J. Chemotherapy 1993; 39: 400-404.

40. Walsh T.J., Standiford H.C., Reboli A.C. et al. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37: 1334-1342.

41. Hill R.L.R., Duckworth G.J., Casewell M.W. J Antimicrob Chemother 1988; 22: 377-384.

42. Toltzis P., Blumer J.L. Pediatr Clin North Am 1995; 42: 687-702.

43. Philippon A., Labia R., Jacoby G. Antimicrob Agents Chemother 1989; 33: 1131-1136.

44. Sirot D., De Champs C., Chanal C. et al. Ibid 1991; 35: 1576-1581.

45. Meyer K.S., Urban C., Eagan J.A. et al. Ann Intern Med 1993; 119: 353-358.

46. Bush K., Jacoby G.A., Medeiros A.A. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39: 1211-1233.

47. Dever C.A., Dermody T.S. Arch Intern Med 1991; 151: 886-895.

48. Bryan C.S., John J.F., Pai M.S. et al. Am J Dis Child 1985; 139: 1086-1089.

49. Heusser M.F., Patterson J.E., Kuritza A.P. et al. Pediatr Infect Dis J 1990; 9: 509-512.

50. Coovadia Y.M., Johnson A.P., Bhana R.H. et al. J Hosp Infect 1992; 22: 197-205.

51. Reish O., Ashkenazi S., Naor N. et al. Ibid 1993; 25: 287-294.

52. Moellering R.S. J Antimicrob Chemother 1993; 31: Suppl A: 1-8.

53. Goldfarb J. Pediatr Clin North Am 1995; 42: 717-735.

54. Schaad U.B. Monatsschr Kinderheilk 1995; 143: 1135-1144.

Решение проблемы антибиотикорезистентности в стационаре требует разработки стратегии по ее предотвращению и сдерживанию, которая бы включала несколько направлений. Ключевыми из них являются: мероприятия, направленные на ограничение использования антибиотиков, проведение целенаправленного эпидемиологического надзора, соблюдение принципов изоляции при инфекциях, образование медицинского персонала и реализация программ административного контроля.

Известные факты:

• Резистентность микроорганизмов к антимикробным препаратам является глобальной проблемой.
• Осуществление эффективного контроля за рациональным использованием антибиотиков требует решение многочисленных проблем.
• Стратегии, которые жестко контролируют использование антибиотиков в стационаре, позволяют обеспечить снижение частоты их нерационального применения и ограничивают появление и распространение резистентных штаммов микроорганизмов.
• Изоляция источников инфекции и ликвидация потенциальных резервуаров возбудителей в стационаре являются важнейшими мероприятиями. К таким источникам относятся колонизированные патогенными микроорганизмами или инфицированные пациенты, а также колонизированный / инфицированный медицинский персонал и контаминированное медицинское оборудование и расходные материалы. Длительно пребывающие в стационаре пациенты представляют собой постоянный источник инфекции, особенно если они страдают хроническими заболеваниями, протекающими с различными патологическими выделениями, или имеют установленные постоянные катетеры.
• Основой эпидемиологического надзора является проведение постоянного мониторинга с целью выявления, подтверждения и регистрации инфекций, их характеристик, тенденций частоты развития и определения чувствительности к антимикробным препаратам их возбудителей. Особенно большое значение для решения проблемы антибиотикорезистентности имеет целенаправленный надзор, направленный на мониторирование и сбор информации о назначении антибиотиков в стационаре. Одним из наиболее важных объектов для такого целенаправленного надзора являются ОРИТ. Полученная в результате его проведения информация может служить основой для разработки политики применения антибиотиков в стационаре при поддержке администрации.
• Проведение микробиологической диагностики инфекции и быстрое предоставление ее результатов (выделенный возбудитель и его чувствительность к антибиотикам) являются основными факторами, определяющими рациональный выбор и назначение адекватной антимикробной терапии.

Спорные вопросы:

• Многие считают, что резистентность микроорганизмов является исключительно результатом нерационального использования антибиотиков. Однако резистентность к антимикробным препаратам будет развиваться даже при их правильном применении. В связи с тем, что в современной медицине антибиотики являются незаменимым классом препаратов и их использование необходимо, появление резистентных микроорганизмов будет неизбежным нежелательным явлением при их применении. В настоящее время возникла крайняя необходимость пересмотреть многие режимы антибактериальной терапии, которые, вероятно, и оказывают непосредственное влияние на появление полирезистентных штаммов микроорганизмов в условиях стационара.
• Известно, что в большинстве случаев тяжелые инфекции (бактериемия, пневмония), вызванные антибиотикорезистентными штаммами бактерий, сопровождаются более высокой частотой летальных исходов, чем те же инфекции, но вызванные чувствительными штаммами микроорганизмов. Несмотря на это требует дальнейшего изучения вопрос о том, результатом чего является более высокий показатель летальности.
• В настоящее время во многих странах, особенно в развивающихся, отсутствует адекватная микробиологическая диагностика инфекций и двустороннее взаимодействие между микробиологами и клиницистами. Это в значительной степени препятствует рациональному выбору антимикробных препаратов и реализации мероприятий инфекционного контроля в стационаре.
• Использование антибиотиков и развитие к ним резистентности у микроорганизмов являются взаимосвязанными явлениями. Многие считают, что национальные рекомендации и различные стратегии, направленные на ограничение использования этой группы препаратов, себя не оправдали. Несмотря на это, в настоящее время существует неизбежная необходимость оценивать, пересматривать и реализовывать на практике рекомендации по рациональному выбору и применению антибиотиков, которые должны быть адаптированы в зависимости от существующей практики и условий в каждом конкретном стационаре.

• Разрабатывать и приводить в исполнение мероприятия административного контроля:
  • политику применения антибиотиков и больничные формуляры;
  • протоколы, соблюдение которых позволит быстро выявить, изолировать и проводить лечение пациентов, колонизированных или инфицированных резистентными к антибиотикам штаммами бактерий, что в свою очередь будет способствовать предотвращению распространения инфекций в стационаре.
• Разработать систему, позволяющую проводить мониторинг использования антибиотиков (выбор препарата, дозы, пути введения, кратности, количества курсов), оценивать его результаты и на их основе создавать соответствующие рекомендации, а также концентрировать ресурсы на эти цели.
• Разрабатывать образовательные программы и проводить обучение, направленное на повышение уровня знаний соответствующего медицинского персонала, касающихся: результатов нерационального использования антибиотиков, значения строгого выполнения мероприятий инфекционного контроля в случаях развития инфекций, вызванных полирезистентными штаммами бактерий и соблюдения общих принципов инфекционного контроля.
• Использовать междисциплинарный подход для стратегического решения проблемы антибиотикорезистентности.

По материалам Руководства по инфекционному контролю в стационаре. Пер. с англ./Под ред. Р. Венцеля, Т. Бревера, Ж.-П. Бутцлера - Смоленск: МАКМАХ, 2003 г. - 272 с.

1

В последние годы существенно растёт значимость изучения микроорганизмов, способных вызвать патологические изменения в организме человека. Актуальность темы определяется все большим возрастанием внимания к проблеме резистентности микроорганизмов к антибиотикам, которая становится одним из факторов, приводящим к сдерживанию широкого использования антибиотиков в медицинской практике. Данная статья посвящена изучению общей картины выделенных возбудителей и антибиотикорезистентности наиболее часто встречающихся. В ходе работы были изучены данные бактериологических исследований биологического материала от пациентов клинической больницы и антибиотикограмм за 2013-2015 годы. Согласно полученным общим сведениям число выделенных микроорганизмов и антибиотикограмм неуклонно растёт. По результатам, полученным в ходе изучения резистентности выделенных микроорганизмов к антибиотикам различных групп, стоит в первую очередь отметить её изменчивость. Для назначения адекватной терапии и предотвращения неблагоприятного исхода необходимо своевременное получение данных о спектре и уровне антибиотикорезистентности возбудителя в каждом конкретном случае.

Микроорганизмы

антибиотикорезистентность

лечение инфекций

1. Егоров Н.С. Основы учения об антибиотиках - М.: Наука, 2004. - 528 c.

2. Козлов Р.С. Современные тенденции антибиотикорезистентности возбудителей нозокомиальных инфекций в ОРИТ России: что нас ждет дальше? // Интенсивная терапия. №4-2007.

3. Методические указания МУК 4.2.1890-04. Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам - Москва, 2004.

4. Сидоренко С.В. Исследования распространения антибиотикорезистентности: практическое значение для медицины//Инфекции и антимикробная терапия.-2002, 4(2): С.38-41.

5. Сидоренко С.В. Клиническое значение антибиотикорезистентности грамположительных микроорганизмов // Инфекции и антимикробная терапия. 2003, 5 (2): С.3–15.

В последние годы существенно растёт значимость изучения микроорганизмов, способных вызвать патологические изменения в организме человека. Открываются и исследуются новые виды, их свойства, влияние на целостность организма, биохимические процессы, происходящие в нём. И наряду с этим возрастает внимание к проблеме резистентности микроорганизмов к антибиотикам, которая становится одним из факторов, приводящим к сдерживанию широкого использования антибиотиков в медицинской практике. Разрабатываются различные подходы к практическому применению этих лекарственных средств, способствующие снижению возникновения устойчивых форм.

Целью нашей работы являлось изучение общей картины выделенных возбудителей и антибиотикорезистентности наиболее часто встречающихся.

В ходе работы были изучены данные бактериологических исследований биологического материала от пациентов клинической больницы и антибиотикограмм за 2013-2015 годы.

Согласно полученным общим сведениям число выделенных микроорганизмов и антибиотикограмм неуклонно растёт (таблица 1).

Таблица 1. Общие сведения.

В основном были выделены следующие возбудители: около трети - Энтеробактерии, треть - Стафилококкки, остальных (Стрептококки, неферментирующие бактерии, грибы Кандида) чуть меньше. При этом из верхних дыхательных путей, ЛОР-органов, ран - чаще выделялась грам-позитивная кокковая флора; грам-негативные палочки - чаще из мокроты, ран, мочи.

Картина резистентности к антибиотикам S.aureus за исследуемые годы не позволяет выявить однозначных закономерностей, что вполне ожидаемо. Так, например, устойчивость к пенициллину имеет тенденцию к снижению (однако находится на достаточно высоком уровне), а к макролидам возрастает (таблица2).

Таблица 2. Резистентность S.aureus.

Пенициллины
Метициллин
Ванкомицин
Линезолид
Фторхинолоны
Макролиды
Азитромицин
Аминогликозиды
Синерцид
Нитрофурантоин
Триметаприм/ сульфаметоксазол
Тигециклин
Рифампицин

В соответствии с полученным результатом при лечении данного возбудителя эффективными препаратами (резистентность к которым падает) являются: Цефалоспорины I-II поколений, «Защищённые» Пенициллины, Ванкомицин, Линезолид, Аминогликозиды, Фторхинолоны, Фурановые; нежелательными - Пенициллины, Макролиды.

Что касается изученных стрептококков: пиогенный стрептококк группы А сохраняет высокую чувствительность к традиционным антибиотикам, то есть лечение ими довольно эффективно. Вариации возникают среди выделенных стрептококков группы В или С, здесь резистентность постепенно возрастает (таблица 3). Для лечения следует использовать Пенициллины, Цефалоспорины, Фторхинолоны, и не стоит применять Макролиды, Аминогликозиды, Сульфаниламиды.

Таблица 3. Резистентность Стрептококков.

Энтерококки более устойчивы от природы , поэтому круг выбора препаратов очень узок изначально: «Защищённые» Пенициллины, Ванкомицин, Линезолид, Фурановые. Роста резистентности, по результатам исследования, не отмечается. Нежелательными к применению остаются «Простые» Пенициллины, Фторхинолоны. Важно учитывать, что Энтерококки имеют видовую устойчивость к Макролидам, Цефалоспоринам, Аминогликозидам .

Треть выделенных клинически значимых микроорганизмов - Энтеробактерии. Выделенные у пациентов отделений Гематологии, Урологии, Нефрологии, они чаще малорезистентны, в отличии от высеянных у пациентов реанимационных отделений (таблица 4), что подтверждается и в общероссийских исследованиях . При назначении антимикробных препаратов следует делать выбор в пользу следующих эффективных групп: «Защищённые» Амино- и Уреидо-Пенициллины, «Защищённые» Цефалоспорины, Карбопенемы, Фурановые. Нежелательно использовать Пенициллины, Цефалоспорины, Фторхинолоны, Аминогликозиды, резистентность к которым в последний год выросла.

Таблица 4. Резистентность Энтеробактерий.

Пенициллины
Амоксициллин/клавулонат
Пиперациллин/тазобактам
Цефалоспорины III (=IV) поколения
Цефоперазон/сульбактам
Карбопенемы
Меропенем
Фторхинолоны
Аминогликозид
Амикацин
Нитрофурантоин
Триметаприм/сульфаметоксазол
Тигециклин

По результатам, полученным в ходе изучения резистентности выделенных микроорганизмов к антибиотикам различных групп, стоит в первую очередь отметить её изменчивость. Соответственно, очень важным моментом является периодическое наблюдение за динамикой и применение полученных данных в медицинской практике. Для назначения адекватной терапии и предотвращение неблагоприятного исхода необходимо своевременное получение данных о спектре и уровне антибиотикорезистентности возбудителя в каждом конкретном случае . Нерациональное же назначение и применение антибиотиков может привести к возникновению новых, более устойчивых штаммов.

Библиографическая ссылка

Стяжкина С.Н., Кузяев М.В., Кузяева Е.М., Егорова Э.Е., Акимов А.А. ПРОБЛЕМА АНТИБИОТИКОРЕЗИСТЕНТНОСТИ МИКРООРГАНИЗМОВ В КЛИНИЧЕСКОЙ БОЛЬНИЦЕ // Международный студенческий научный вестник. – 2017. – № 1.;
URL: http://eduherald.ru/ru/article/view?id=16807 (дата обращения: 30.01.2020). Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»

Вернуться к номеру

Современные взгляды на проблему антибиотикорезистентности и ее преодоление в клинической педиатрии

Известно, что устойчивость к антибиотикам существовала всегда. До сих пор не был (и, вероятно, едва ли когда-нибудь будет) создан антибиотик, эффективный в отношении всех патогенных бактерий.

Резистентность микроорганизмов к антибиотикам может быть истинной и приобретенной. Истинная (природная) устойчивость характеризуется отсутствием у микроорганизмов мишени действия антибиотика или недоступностью мишени вследствие первично низкой проницаемости или ферментативной инактивации. При наличии у бактерий природной устойчивости антибиотики клинически неэффективны.

Под приобретенной устойчивостью понимают свойство отдельных штаммов бактерий сохранять жизнеспособность при тех концентрациях антибиотиков, которые подавляют основную часть микробной популяции. Появление у бактерий приобретенной резистентности не обязательно сопровождается снижением клинической эффективности антибиотика. Формирование резистентности во всех случаях обусловлено генетически — приобретением новой генетической информации или изменением уровня экспрессии собственных генов.

Известны следующие биохимические механизмы устойчивости бактерий к антибиотикам: модификация мишени действия, инактивация антибиотика, активное выведение антибиотика из микробной клетки (эффлюкс), нарушение проницаемости внешних структур микробной клетки, формирование метаболического шунта.

Причины развития устойчивости микроорганизмов к антибиотикам многообразны, среди них значимое место занимают нерациональность, а порой и ошибочность применения препаратов.

1. Необоснованное назначение антибактериальных средств.

Показанием для назначения антибактериального препарата является документированная или предполагаемая бактериальная инфекция. Наиболее распространенная ошибка в амбулаторной практике, наблюдаемая в 30-70 % случаев, — назначение антибактериальных препаратов при вирусных инфекциях.

2. Ошибки в выборе антибактериального препарата.

Антибиотик должен выбираться с учетом следующих основных критериев: спектр антимикробной активности препарата in vitro, региональный уровень резистентности возбудителей к антибиотику, доказанная эффективность в контролируемых клинических исследованиях.

3. Ошибки в выборе режима дозирования антибактериального препарата.

Ошибки в выборе оптимальной дозы антибактериального средства могут заключаться как в недостаточной, так и в избыточной дозе назначенного препарата, а также неправильном выборе интервалов между введениями. Если доза антибиотика недостаточна и не создает в крови и тканях дыхательных путей концентрации, превышающие минимально подавляющие концентрации основных возбудителей инфекции, что является условием эрадикации соответствующего возбудителя, то это становится не только одной из причин неэффективности терапии, но и создает реальные предпосылки для формирования резистентности микроорганизмов.

Неправильный выбор интервалов между введениями антибактериальных препаратов обычно обусловлен не столько сложностями парентерального введения препаратов в амбулаторных условиях или негативным настроем больных, сколько неосведомленностью практических врачей о некоторых фармакодинамических и фармакокинетических особенностях препаратов, которые должны определять режим их дозирования.

4. Ошибки комбинированного назначения антибиотиков.

Одной из ошибок антибактериальной терапии внебольничных респираторных инфекций является необоснованное назначение комбинации антибиотиков. В современной ситуации при наличии широкого арсенала высокоэффективных антибактериальных препаратов широкого спектра показания к комбинированной антибактериальной терапии значительно сужены и приоритет в лечении многих инфекций остается за монотерапией.

5. Ошибки, связанные с длительностью антибактериальной терапии.

В частности, в настоящее время в некоторых случаях проводится необоснованно длительная антибактериальная терапия у детей. Такая ошибочная тактика обусловлена прежде всего недостаточным пониманием цели самой антибактериальной терапии, которая сводится в первую очередь к эрадикации возбудителя или подавлению его дальнейшего роста, т.е. направлена на подавление микробной агрессии.

Кроме указанных ошибок назначения антибактериальных препаратов, развитию антибиотикорезистентности способствует социальная проблема неадекватного доступа к лекарствам, что обусловливает появление на рынке некачественных, но дешевых препаратов, быстрое развитие резистентности к ним и, как следствие, пролонгирование времени болезни.

В целом развитие антибиотикорезистентности микроорганизмов связано с выработанными в ходе эволюции биохимическими механизмами. Различают следующие пути реализации антибиотикорезистентности у бактерий: модификация мишени действия антибиотика, инактивация самого антибиотика, уменьшение проницаемости внешних структур бактериальных клеток, формирование новых метаболических путей и активное выведение антибиотика из бактериальной клетки. Различным бактериям свойственны свои механизмы развития резистентности.

Устойчивость бактерий к бета-лактамным антибиотикам развивается при изменении нормальных пенициллинсвязывающих белков (РВР); обретении способности вырабатывать дополнительные РВР с низким сродством к бета-лактамам; чрезмерной выработке нормальных РВР (РВР-4 и -5) с более низким сродством к бета-лактамным антибиотикам, чем у РВР-1, -2, -3. У грамположительных микроорганизмов цитоплазматическая мембрана относительно порозна и непосредственно прилежит к пептидогликановому матриксу, в связи с чем цефалоспорины достаточно легко достигают РВР. В противоположность этому наружная мембрана грамотрицательных микроорганизмов имеет существенно более сложную конструкцию: состоит из липидов, полисахаридов и белков, что является препятствием для проникновения цефалоспоринов в периплазматическое пространство микробной клетки.

Снижение сродства РВР к бета-лактамным антибиотикам рассматривают как ведущий механизм формирования резистентности Neisseria gonorrhea и S treptococcus pneumoniae к пенициллину. Метициллинрезистентные штаммы Staphylococcus aureus (MRSA) продуцируют РВР-2 (РВР-2а), которые характеризуются значительным снижением аффинности к пенициллиназарезистентным пенициллинам и цефалоспоринам. Способность этих «новых» РВР-2а к замещению эссенциальных РВР (с более высоким сродством к бета-лактамам) в конце концов приводит к формированию устойчивости MRSA ко всем цефалоспоринам.

Безусловно, объективно наиболее клинически значимым механизмом развития устойчивости грамотрицательных бактерий к цефалоспоринам является продукция бета-лактамаз .

Бета-лактамазы широко распространены среди грамотрицательных микроорганизмов, а также продуцируются рядом грамположительных бактерий (стафилококки). На сегодняшний день известно более 200 видов ферментов. В последнее время до 90 % резистентных штаммов бактерий, выделенных в клинике, способны к выработке бета-лактамаз, что и определяет их резистентность.

Не так давно были открыты и так называемые бета-лактамазы расширенного спектра действия, кодируемые плазмидами (extended-spectrum beta-lactamases — ESBL). ESBL происходят из ТЕМ-1, ТЕМ-2 или SHV-1 вследствие точечной мутации в активном центре энзимов и продуцируются преимущественно Klebsiella pneumoniae . Продукция ESBL ассоциируется с высоким уровнем резистентности к азтреонаму и цефалоспоринам ІІІ поколения — цефтазидиму и др.

Продукция бета-лактамаз находится под контролем хромосомных или плазмидных генов, и их выработка может быть индуцирована антибиотиками или опосредована конституциональными факторами в росте и распределении бактериальной резистентности, с которыми плазмиды переносят генетический материал. Гены, кодирующие резистентность к антибиотикам, возникают в результате мутаций либо попадают внутрь микробов извне. Например, при конъюгации устойчивой и чувствительной бактерий гены резистентности могут передаваться с помощью плазмид. Плазмиды — это мелкие генетические элементы в виде заключенных в кольцо нитей ДНК, способные переносить от одного до нескольких генов резистентности не только среди бактерий одного вида, но и среди микробов разных видов.

Помимо плазмид, гены резистентности могут попадать внутрь бактерий с помощью бактериофагов либо захватываться микробами из окружающей среды. В последнем случае носителями генов резистентности являются свободные ДНК погибших бактерий. Впрочем, занос генов резистентности с помощью бактериофагов или захват свободной ДНК, содержащей такие гены, еще не означает, что их новый хозяин стал устойчивым к антибиотикам. Для приобретения резистентности необходимо, чтобы кодирующие ее гены были инкорпорированы в плазмиды или в хромосомы бактерий.

Инактивация бета-лактамных антибиотиков бета-лактамазой на молекулярном уровне представляется следующим образом. В бета-лактамазах есть устойчивые сочетания аминокислот. Эти группы аминокислот образуют полость, в которую бета-лактам входит таким образом, что серин в центре перерезает бета-лактамную связь. В результате реакции свободной гидроксильной группы аминокислоты серина, входящей в активный центр фермента, с бета-лактамным кольцом образуется нестабильный ацилэфирный комплекс, быстро подвергающийся гидролизу. В результате гидролиза высвобождается активная молекула фермента и разрушенная молекула антибиотика.

С практической точки зрения при характеристике бета-лактамаз необходимо учитывать несколько параметров: субстратную специфичность (способность гидролизовать отдельные бета-лактамные антибиотики), чувствительность к действию ингибиторов, локализацию гена.

Общепринятая классификация Richmond и Sykes делит бета-лактамазы на 5 классов в зависимости от воздействия на антибиотики (по данным Ю.Б. Белоусова, выделяется 6 типов). К I классу относят ферменты, расщепляющие цефалоспорины, ко II — пенициллины, к III и IV — различные антибиотики широкого спектра действия. К V классу относят энзимы, которые расщепляют изоксазолилпенициллины. Бета-лактамазы, ассоциированные с хромосомами (I, II, V), расщепляют пенициллины, цефалоспорины, а плазмидассоциированные (III и IV) — пенициллины широкого спектра. В табл. 1 приведена классификация бета-лактамаз по K. Bush.

Отдельные представители семейства Enterobacteriaceae (Enterobacter spp. , Citrobacter freundii , Morganella morganii , Serratia marcescens , Providencia spp.), а также Pseudomonas aeruginosa демонстрируют способность к продукции индуцибельных хромосомных цефалоспориназ, характеризующихся высоким сродством к цефамицинам и цефалоспоринам ІІІ поколения. Индукция или стабильное «дерепрессирование» этих хромосомных бета-лактамаз в период «давления» (применения) цефамицинов или цефалоспоринов ІІІ поколения в итоге приведет к формированию резистентности ко всем доступным цефалоспоринам. Распространение данной формы резистентности увеличивается в случаях лечения инфекций, прежде всего вызываемых Enterobacter cloaceae и Pseudomonas aeruginosa , цефалоспоринами широкого спектра действия.

Хромосомные бета-лактамазы, продуцирующиеся грамотрицательными бактериями, делят на 4 группы. К 1-й группе относят хромосомные цефалоспориназы (I класс ферментов по Richmond — Sykes), 2-я группа энзимов расщепляет цефалоспорины, в частности цефуроксим (цефуроксимазы), к 3-й относят бета-лактамазы широкого спектра активности, к 4-й группе — ферменты, вырабатываемые анаэробами.

Хромосомные цефалоспориназы делятся на два подтипа. К первому относят бета-лактамазы, продуцируемые E.coli , Shigella , P.mirabilis ; в присутствии бета-лактамных антибиотиков они не увеличивают выработку бета-лактамаз. В то же время P.aeruginosae , P.rettgeri , Morganella morganii , E.cloaceae , E.aerogenes , Citrobacter , Serratia spp. могут продуцировать большое количество ферментов в присутствии бета-лактамных антибиотиков (второй подтип).

Для инфекции, вызванной P.aeruginosae , выработка бета-лактамаз не является основным механизмом резистентности, т.е. лишь 4-5 % устойчивых форм обусловлены продукцией плазмид- и хромосомноассоциированных бета-лактамаз. В основном резистентность связана с нарушением проницаемости бактериальной стенки и аномальной структурой ПСП.

Хромосомные цефуроксимазы — низкомолекулярные соединения, активны in vitro против цефуроксима и частично инактивируются клавулановой кислотой. Цефуроксимазы вырабатываются P.vulgaris , P.cepali , P.pseudomallei . Лабильные цефалоспорины первого поколения стимулируют продукцию этого вида бета-лактамаз. Возможна индукция цефуроксимаз и стабильными цефалоспоринами. Клебсиеллы синтезируют хромосомно детерминированные бета-лактамазы IV класса, которые разрушают пенициллин, ампициллин, цефалоспорины первого поколения (бета-лактамазы широкого спектра), а также другие цефалоспорины.

Хромосомные бета-лактамазы грамотрицательных бактерий (Morganella , Enterobacter , Pseudomonas ) более интенсивно вырабатываются в присутствии ампициллина и цефокситина. Однако их выработка и активность подавляются клавулановой кислотой и особенно сульбактамом.

Плазмидассоциированные бета-лактамазы, вырабатываемые грамотрицательными бактериями, в первую очередь кишечной палочкой и P.aeruginosae , определяют подавляющее число внутригоспитальных штаммов, резистентных к современным антибиотикам. Многочисленные ферменты бета-лактамаз инактивируют не только пенициллины, но и пероральные цефалоспорины и препараты первого поколения, а также цефомандол, цефазолин и цефоперазон. Такие ферменты, как PSE-2, OXA-3, гидролизуют и определяют низкую активность цефтриаксона и цефтазидима. Описана стабильность цефокситина, цефотетана и лактамоцефа к ферментам типа SHV-2 и CTX-1.

Поскольку бета-лактамазы играют важную роль в экологии ряда микроорганизмов, они широко распространены в природе. Так, в хромосомах многих видов грамотрицательных микроорганизмов гены бета-лактамаз обнаруживаются в естественных условиях. Очевидно, что внедрение в медицинскую практику антибиотиков коренным образом изменило биологию микроорганизмов. Хотя детали этого процесса неизвестны, можно предполагать, что некоторые из хромосомных бета-лактамаз оказались мобилизованными в состав подвижных генетических элементов (плазмид и транспозонов). Селективные преимущества, которые обеспечивали микроорганизмам обладание этими ферментами, привели к быстрому распространению последних среди клинически значимых патогенов.

К наиболее распространенным ферментам с хромосомной локализацией генов относятся бета-лактамазы класса С (группа 1 по Bush). Гены этих ферментов обнаруживаются в хромосомах практически всех грамотрицательных бактерий. Для бета-лактамаз класса С с хромосомной локализацией генов характерны определенные особенности экспрессии. У некоторых микроорганизмов (например, E.coli) хромосомные бета-лактамазы экспрессируются постоянно, но на очень низком уровне, недостаточном даже для гидролиза ампициллина.

Для микроорганизмов группы Enterobacter , Serratia , Morganella и др. характерен индуцибельный тип экспрессии. При отсутствии в среде антибиотиков фермент практически не вырабатывается, но после контакта с некоторыми бета-лактамами скорость синтеза резко возрастает. При нарушении регуляторных механизмов возможна постоянная гиперпродукция фермента.

Несмотря на то что в настоящее время уже описано более 20 бета-лактамаз класса С, локализованных на плазмидах, эти ферменты еще не получили широкого распространения, однако уже в ближайшем будущем они могут составить реальную клиническую проблему.

Хромосомные бета-лактамазы K.pneumoniae , K.oxytoca , C.diversus и P.vulgaris относятся к классу А, для них также характерны различия в экспрессии. Однако даже в случае гиперпродукции этих ферментов микроорганизмы сохраняют чувствительность к некоторым цефалоспоринам III поколения. Хромосомные бета-лактамазы клебсиелл относят к группе 2be по Bush, а бета-лактамазы C.diversus и P.vulgaris — к группе 2е.

По не совсем понятным причинам мобилизация бета-лактамаз класса А на подвижные генетические элементы происходит эффективнее, чем ферментов класса С. Так, есть все основания предполагать, что широко распространенные среди грамотрицательных микроорганизмов плазмидные бета-лактамазы SHV1 и их производные произошли от хромосомных бета-лактамаз K.pneumoniae .

Исторически первыми бета-лактамазами, вызвавшими серьезные клинические проблемы, были стафилококковые бета-лактамазы (группа 2а по Bush). Эти ферменты эффективно гидролизуют природные и полусинтетические пенициллины, возможен также частичный гидролиз цефалоспоринов I поколения, они проявляют чувствительность к действию ингибиторов (клавуланату, сульбактаму и тазобактаму).

Гены ферментов локализуются на плазмидах, что обеспечивает их быстрое внутри- и межвидовое распро странение среди грамположительных микроорганизмов. Уже к середине 50-х годов в ряде регионов более 50 % штаммов стафилококков продуцировали бета-лактамазы, что привело к резкому снижению эффективности пенициллина. К концу 90-х годов частота продукции бета-лактамаз среди стафилококков практически повсеместно превосходит 70-80 %.

У грамотрицательных бактерий первая плазмидная бета-лактамаза класса А (ТЕМ-1) была описана в начале 60-х годов, вскоре после внедрения в медицинскую практику аминопенициллинов. Благодаря плазмидной локализации генов TEM-1 и две другие бета-лактамазы класса А (TEM-2, SHV-1) в течение короткого времени распространились среди представителей семейства Enterobacteriaceae и других грамотрицательных микроорганизмов практически повсеместно.

Перечисленные ферменты получили название бета-лактамаз широкого спектра. По классификации Bush бета-лактамазы широкого спектра относятся к группе 2b. Практически важными свойствами бета-лактамаз широкого спектра являются следующие:

— цефалоспорины III-IV поколения и карбапенемы устойчивы к ним;

— способность гидролизовать природные и полусинтетические пенициллины, цефалоспорины I поколения, частично цефоперазон и цефамандол;

Период с конца 60-х и до середины 80-х годов отмечен интенсивным развитием бета-лактамных антибиотиков, в практику были внедрены карбокси- и уреидопенициллины, а также цефалоспорины трех поколений. По уровню и спектру антимикробной активности, а также по фармакокинетическим характеристикам эти препараты существенно превосходили аминопенициллины. Большинство цефалоспоринов II и III поколения, кроме того, оказались устойчивыми к бета-лактамазам широкого спектра.

В течение некоторого времени после внедрения в практику цефалоспоринов II-III поколений приобретенной устойчивости к ним среди энтеробактерий практически не отмечали. Однако уже в начале 80-х годов появились первые сообщения о штаммах с плазмидной локализацией детерминант устойчивости к этим антибиотикам. Достаточно быстро было установлено, что эта устойчивость связана с продукцией микроорганизмами ферментов, генетически связанных с бета-лактамазами широкого спектра (TEM‑1 и SHV-1), новые ферменты получили название бета-лактамаз расширенного спектра (БЛРС).

Первым идентифицированным ферментом расширенного спектра была бета-лактамаза ТЕМ-3. К настоящему времени известно около 100 производных фермента ТЕМ-1. Чаще всего бета-лактамазы ТЕМ-типа встречаются среди E.coli и K.pneumoniae , однако их обнаружение возможно практически среди всех представителей Enterobacteriaceae и ряда других грамотрицательных микроорганизмов.

По классификации Bush бета-лактамазы ТЕМ- и SHV-типа относятся к группе 2be. Практически важными свойствами БЛРС являются следующие:

— способность гидролизовать цефалоспорины I-III и в меньшей степени IV поколения;

— карбапенемы устойчивы к гидролизу;

— цефамицины (цефокситин, цефотетан и цефметазол) устойчивы к гидролизу;

— чувствительность к действию ингибиторов;

— плазмидная локализация генов.

Среди бета-лактамаз TEM- и SHV-типа описаны ферменты со своеобразным фенотипом. Они не чувствительны к действию ингибиторов (клавуланата и сульбактама, но не тазобактама), однако их гидролитическая активность в отношении большинства бета-лактамов ниже, чем у ферментов-предшественников. Ферменты, получившие название «ингибиторустойчивые ТЕМ» (inhibitor-resistant TEM — IRT), включены в группу 2br по классификации Bush. На практике микроорганизмы, обладающие этими ферментами, проявляют высокую устойчивость к защищенным бета-лактамам, но лишь умеренно устойчивы к цефалоспоринам I-II поколения и чувствительны к цефалоспоринам III-IV поколения. Следует, однако, отметить, что у отдельных бета-лактамаз сочетаются устойчивость к ингибиторам и расширенный спектр гидролитической активности.

К ферментам, количество представителей которых в последние годы достаточно быстро увеличивается, относятся бета-лактамазы СТХ-типа (цефотаксимазы), которые представляют собой четко очерченную группу, отличающуюся от других ферментов класса А. Предпочтительным субстратом указанных ферментов, в отличие от ТЕМ- и SHV-производных, является не цефтазидим или цефподоксим, а цефотаксим. Цефотаксимазы обнаруживают у различных представителей Enterobacteriaceae (преимущественно у E.coli и Salmonella enterica ) в географически отдаленных регионах земного шара. В то же время в Восточной Европе описано распространение клонально-родственных штаммов Salmonella typhimurium , продуцирующих фермент CTX-M4. По классификации Bush бета-лактамазы СТХ-типа относятся к группе 2be. Происхождение ферментов СТХ-типа неясно. Значительная степень гомологии обнаруживается с хромосомными бета-лактамазами K.oxytoca , C.diversus , P.vulgaris , S.fonticola . Недавно была установлена высокая степень гомологии с хромосомной бета-лактамазой Kluyvera ascorbata .

Известен также ряд редко встречающихся ферментов, относящихся к классу А и обладающих фенотипом, характерным для БЛРС (способностью гидролизовать цефалоспорины III поколения и чувствительностью к ингибиторам). Эти ферменты (BES-1, FEC-1, GES-1, CME-1, PER-1, PER-2, SFO-1, TLA-1 и VEB-1) выделяли у ограниченного количества штаммов различных видов микроорганизмов в различных регионах мира от Южной Америки до Японии. Перечисленные ферменты различаются по предпочтительным субстратам (отдельные представители цефалоспоринов III поколения). Большинство из этих ферментов были описаны после публикации работы Bush и соавт., в связи с чем их положение в классификации не определено.

К БЛРС относят также ферменты класса D. Их предшественники, бета-лактамазы широкого спектра, гидролизующие преимущественно пенициллин и оксациллин, слабо чувствительны к ингибиторам, распространены в основном в Турции и Франции среди P.aeruginosa . Гены этих ферментов, как правило, локализованы на плазмидах. Большинство ферментов, демонстрирующих фенотип расширенного спектра (преимущественный гидролиз цефотаксима и цефтриаксона — ОХА-11, -13, -14, -15, -16, -17, -8, -19, -28), происходят от бета-лактамазы ОХА-10. По классификации Bush бета-лактамазы ОХА-типа относятся к группе 2d.

Bush выделяет еще несколько групп ферментов, существенно различающихся по свойствам (в том числе и по спектру действия), но обычно не рассматриваемых как бета-лактамазы расширенного спектра. Для ферментов из группы 2с преимущественными субстратами являются пенициллины и карбенициллин, они встречаются среди P.aeruginosa , Aeromonas hydrophilia , Vibrio cholerae , Acinetobacter calcoaceticus и некоторых других грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов, гены чаще локализованы на хромосомах.

Для ферментов группы 2е преимущественным субстратом являются цефалоспорины, в качестве типичного примера рассматривают хромосомные индуцибельные цефалоспориназы P.vulgaris . Бета-лактамазы этой группы описывают также у Bacteroides fragilis и, реже, у других микроорганизмов.

В группу 2f входят редкие ферменты класса А, способные гидролизовать большинство бета-лактамов, включая карбапенемы. Livermore относит эти ферменты к бета-лактамазам расширенного спектра, другие авторы — нет.

Кроме перечисленных бета-лактамаз необходимо упомянуть о двух последних группах ферментов, включенных в классификацию Bush. К ферментам группы 3 относятся редкие, но потенциально крайне важные металло-бета-лактамазы класса В, закономерно обнаруживаемые среди Stenotrophomonas maltophilia и редко встречающиеся у других микроорганизмов (B.fragilis , A.hydrophila , P.aeruginosa и др.). Отличительной особенностью этих ферментов является способность гидролизовать карбапенемы. В группу 4 включены плохо изученные пенициллиназы P.aeruginosa , подавляемые клавулановой кислотой.

Частота распространения БЛРС значительно варьирует в отдельных географических регионах. Так, по дан ным многоцентрового исследования MYSTIC, в Европе наибольшую частоту распространения БЛРС стабильно отмечают в России и Польше (более 30 % среди всех изученных штаммов энтеробактерий). В отдельных лечебных учреждениях РФ частота продукции БЛРС среди Klebsiella spp. превышает 90 %. В зависимости от специфики лечебного учреждения наиболее распространенными в нем могут быть различные механизмы устойчивости (метициллинрезистентность, устойчивость к фторхинолонам, гиперпродукция хромосомных бета-лактамаз и др.).

БЛРС, как уже было сказано, обладают широким спектром активности, в той или иной степени они гидролизуют практически все бета-лактамные антибиотики, за исключением цефамицинов и карбапенемов.

Однако наличие у микроорганизма детерминанты устойчивости к какому-либо антибиотику далеко не всегда означает клиническую неудачу при лечении этим препаратом. Так, имеются сообщения о высокой эффективности цефалоспоринов III поколения при лечении инфекций, вызванных штаммами, продуцирующими БЛРС.

Во всем мире с целью повышения эффективности и безопасности антибактериальных и противовирусных средств и предотвращения развития антибиотикорезистентности создаются общества и ассоциации, принимаются декларации, разрабатываются образовательные программы по рациональной антибиотикотерапии. К важнейшим из них относятся:

— «План деятельности общественного здравоохранения по борьбе с антибиотикорезистентностью», предложенный Американским обществом микробиологов и рядом ведомств США, 2000 г.;

— «Глобальная стратегия ВОЗ по сдерживанию антибиотикорезистентности», 2001 г.

Кроме того, в Канаде (2002) была принята Всемирная декларация по борьбе с антимикробной резистентностью, в которой указывается, что резистентность к антибиотикам коррелирует с их клинической неэффективностью, она создается человеком, и только человек может решить эту проблему, а необоснованное применение антибиотиков населением, неправильные представления и недооценка проблемы резистентности врачами и фармацевтами, назначающими антибиотики, может привести к распространению резистентности.

В нашей стране в 2002 году, согласно приказу МЗ Украины № 489/111 от 24.12.2002 г., была создана комиссия по контролю за рациональным использованием антибактериальных и противовирусных средств.

Основными задачами при изучении антибиотикочувствительности и антибиотикорезистентности являются следующие:

— разработка локальных и региональных стандартов профилактики и терапии госпитальных и внебольничных инфекций;

— обоснование мероприятий по ограничению распространения антибиотикорезистентности в госпитальных условиях;

— выявление начальных признаков формирования новых механизмов устойчивости;

— выявление закономерностей глобального распространения отдельных детерминант резистентности и разработка мероприятий по его ограничению.

— осуществление долговременного прогноза распространения отдельных механизмов устойчивости и обоснование направлений разработки новых антибактериальных препаратов.

Антибиотикорезистентность и антибиотикочувствительность исследуют как «точечными» методами (в пределах одного учреждения, района, государства), так и посредством динамических наблюдений за распространением резистентности.

Достаточно сложно сравнивать данные, полученные с использованием коммерческих систем оценки антибиотикочувствительности различных изготовителей. Еще больше осложняет ситуацию наличие различных национальных критериев чувствительности. Так, только среди стран Европы национальные критерии чувствительности существуют во Франции, Великобритании, Германии и ряде других. В отдельных учреждениях и лабораториях методики забора материала и оценки клинической значимости изолятов часто значительно различаются.

Однако следует заметить, что использование антибиотика не всегда ведет к антибиотикорезистентности (свидетельство тому — чувствительность Enterococcus faecalis к ампициллину, не изменяющаяся на протяжении десятилетий) и тем более не зависит от длительности применения (резистентность может развиться в течение первых двух лет его применения или даже на стадии клинических испытаний).

Существует несколько путей преодоления резистентности бактерий к антибиотикам. Один из них — это защита известных антибиотиков от разрушения ферментами бактерий или от удаления из клетки посредством мембранных насосов. Так появились «защищенные» пенициллины — комбинации полусинтетических пенициллинов с ингибиторами бактериальных бета-лактамаз. Имеется целый ряд соединений, которые подавляют продукцию бета-лактамаз, часть из них нашли свое применение в клинической практике:

— клавулановая кислота;

— пенициллановые кислоты;

— сульбактам (сульфон пенициллановой кислоты);

— 6-хлорпенициллановая кислота;

— 6-йодпенициллановая кислота;

— 6-бромпенициллановая кислота;

— 6-ацетилпенициллановая кислота.

Различают два типа ингибиторов бета-лактамаз. К первой группе относят антибиотики, устойчивые к действию ферментов. Такие антибиотики помимо антибактериальной активности обладают ингибиторными свойствами в отношении бета-лактамаз, которые проявляются при высокой концентрации антибиотиков. К ним относят метициллин и изоксазолилпенициллины, моноциклические бета-лактамы типа карбапенема (тиенамицин).

Вторую группу составляют ингибиторы бета-лактамаз, проявляющие в низких концентрациях ингибиторную активность, а в высоких — обладающие антибактериальными свойствами. Примером может служить клавулановая кислота, галогенизированные пенициллановые кислоты, сульфон пенициллановой кислоты (сульбактам). Клавулановая кислота и сульбактам блокируют гидролиз пенициллина стафилококками.

Наиболее широко используют в качестве ингибиторов бета-лактамаз клавулановую кислоту и сульбактам, обладающие гидролитической активностью. Сульбактам блокирует бета-лактамазы II, III, IV и V классов, а также хромосомноопосредованный I класс цефалоспориназ. Аналогичными свойствами обладает клавулановая кислота. Различие между препаратами состоит в том, что в гораздо меньших концентрациях сульбактам блокирует образование хромосомноопосредованных бета-лактамаз, а клавулановая кислота — плазмидассоциированных ферментов. Причем на ряд лактамаз сульбактам оказывает необратимое ингибиторное воздействие. Включение в среду ингибитора бета-лактамаз клавулановой кислоты повышает чувствительность пенициллинрезистентных стафилококков с 4 до 0,12 мкг/мл.

Перспективными подходами к преодолению резистентности бактерий к антибиотикам представляются также применение комбинаций антибиотиков; проведение целевой и узконаправленной антибактериальной терапии; синтез новых соединений, относящихся к известным классам антибиотиков; поиск принципиально новых классов антибактериальных препаратов.

В целях профилактики развития устойчивости микроорганизмов к лекарственным средствам необходимо руководствоваться следующими принципами:

1. Проводить терапию с применением антибактериальных препаратов в максимальных дозах до полного преодоления болезни (особенно в тяжелых случаях); предпочтительный способ введения препаратов — парентеральный (с учетом локализации процесса).

2. Периодически заменять широко применяемые препараты недавно созданными или редко назначаемыми (резервными).

3. Теоретически оправданно комбинированное использование ряда препаратов.

4. Препараты, к которым у микроорганизмов развивается устойчивость стрептомицинового типа, не следует назначать в виде монотерапии.

5. Не заменять один антибактериальный препарат на другой, к которому существует перекрестная устойчивость.

6. К антибактериальным препаратам, назначаемым профилактически или наружно (особенно в аэрозольной форме), быстрее вырабатывается устойчивость, чем при их парентеральном введении или приеме внутрь. Местное применение антибактериальных препаратов должно быть сведено к минимуму. При этом используются, как правило, агенты, не применяемые для системного лечения и с низким риском быстрого развития устойчивости к ним.

7. Проводить оценку вида антибактериального препарата (примерно один раз в год), который чаще всего применялся для лечебных целей, и анализ результатов лечения. Следует различать антибактериальные препараты, применяемые наиболее часто и в тяжелых случаях, резервные и глубокого резерва.

8. Систематизировать заболевания в зависимости от локализации очага воспаления и тяжести состояния больного; выделить антибактериальные препараты для применения в соответствующей области (органе или ткани) и для использования в исключительно тяжелых случаях, причем на их применение обязательно разрешение компетентных лиц, специально занимающихся антибактериальной терапией.

9. Оценивать периодически вид возбудителя и устойчивость штаммов микроорганизмов, циркулирующих в больничной среде, намечать меры борьбы для предупреждения внутрибольничной инфекции.

10. При бесконтрольном применении антибактериальных средств усиливается вирулентность возбудителей инфекции и возникают формы, устойчивые к лекарственным средствам.

11. Ограничить применение в пищевой промышленности и ветеринарии тех препаратов, которые используются для лечения людей.

12. В качестве способа снижения резистентности микроорганизмов рекомендуется применение препаратов с узким спектром действия.

ДЕКЛАРАЦИЯ

по борьбе с антимикробной резистентностью, принятая на Всемирном дне резистентности (16 сентября 2000 г., Торонто, Онтарио, Канада)

Мы нашли врага, и враг — это мы.

Признали:

1. Антимикробные препараты (АП) — это невосстановимые ресурсы.

2. Резистентность коррелирует с клинической неэффективностью.

3. Резистентность создается человеком, и только человек может решить эту проблему.

4. Антибиотики — это социальные препараты.

5. Избыточное применение АП населением, неправильные представления и недооценка проблемы резистентности врачами и фармацевтами, назначающими АП, ведут к распространению резистентности.

6. Применение АП в сельском хозяйстве и ветеринарии способствует накоплению резистентности в окружающей среде.

Действия:

1. Мониторинг резистентности и эпидемиологический надзор должны стать рутинными как в поликлинике, так и в стационаре.

2. Во всем мире должно быть прекращено применение антибиотиков в качестве стимуляторов роста в животноводстве.

3. Рациональное применение АП является основным мероприятием по снижению резистентности.

4. Создание образовательных программ для врачей и фармацевтов, назначающих АП.

5. Разработка новых АП.

Предложения:

1. Необходимо создание специализированных институтов для внедрения новых АП и осуществления контроля за развитием резистентности.

2. Должны быть созданы комитеты по контролю за АП как во всех лечебных учреждениях, в которых назначаются АП, так и в странах и регионах для разработки и внедрения политики их применения.

3. Должны быть пересмотрены продолжительность лечения и режимы дозирования АП в соответствии со структурой резистентности.

4. Целесообразно проводить исследования для определения наиболее активного препарата в группах антибиотиков для контроля за развитием резистентности.

5. Необходимо пересмотреть подходы к применению АП с профилактической и лечебной целью в ветеринарии.

7. Разработка антибиотиков, специфично действующих на патогены или тропных к различным органам и системам человеческого организма.

9. Больше внимания уделять просветительской работе среди населения.

Глобальная стратегия ВОЗ по сдерживанию резистентности к антимикробным препаратам

11 сентября 2001 г. Всемирная организация здравоохранения опубликовала Глобальную стратегию по сдерживанию резистентности к противомикробным препаратам. Эта программа направлена на обеспечение гарантий эффективности таких жизненно важных препаратов, как антибиотики, не только для нынешнего поколения людей, но и в будущем. Без согласованных действий всех стран многие великие открытия, сделанные учеными-медиками за последние 50 лет, могут утратить свое значение из-за распространения антибиотикорезистентности.

Антибиотики являются одним из наиболее значительных открытий ХХ века. Благодаря им стало возможно лечить и вылечивать те заболевания, которые ранее были смертельными (туберкулез, менингит, скарлатина, пневмония). Если человечество не сможет защитить это величайшее достижение медицинской науки, оно вступит в постантибиотическую эру.

За последние 5 лет более чем 17 млн долларов было потрачено фармацевтической промышленностью на исследования и разработку лекарственных средств, применяемых для лечения инфекционных заболеваний. Если резистентность микроорганизмов к лекарственным средствам будет развиваться быстро, большинство этих инвестиций могут быть потеряны.

Стратегия ВОЗ по сдерживанию резистентности к противомикробным препаратам касается всех, кто в той или иной мере имеет отношение к применению или назначению антибиотиков, — от пациентов до врачей, от административных работников больниц до министров здравоохранения. Эта стратегия — результат 3-летней работы экспертов ВОЗ и сотрудничающих организаций. Она направлена на содействие разумному применению антибиотиков с целью минимизировать резистентность и дать возможность следующим поколениям применять эффективные антимикробные препараты.

Информированные пациенты смогут не оказывать давления на врачей, чтобы последние назначали им антибиотики. Образованные врачи будут назначать только те лекарственные средства, которые действительно требуются для лечения пациента. Административные работники больниц смогут проводить на местах детальное мониторирование эффективности лекарственных средств. Министры здравоохранения смогут сделать так, чтобы большинство действительно необходимых препаратов было доступно для использования, в то время как неэффективные препараты не применялись.

Использование антибиотиков в пищевой промышленности также способствует росту антибиотикорезистентности. На сегодняшний день 50 % всех производимых антибиотиков применяется в сельском хозяйстве не только для лечения больных животных, но и в качестве стимуляторов роста крупного рогатого скота и птиц. Устойчивые микроорганизмы могут передаваться от животных к человеку. Для предотвращения этого ВОЗ рекомендует последовательность действий, включая обязательное выписывание рецепта на все антибиотики, применяемые для лечения животных, и снятие с производства антибиотиков, использующихся в качестве стимуляторов роста.

Антибиотикорезистентность — естественный биологический процесс. Сейчас мы живем в мире, где антибиотикорезистентность быстро р аспространяется и растет число жизненнонеобходимых препаратов, которые становятся неэффективными. В настоящее время резистентность микроорганизмов зарегистрирована к антибиотикам, применяемым для лечения менингита, заболеваний, передающихся половым путем, госпитальных инфекций и даже к новому классу антиретровирусных препаратов, применяемых для лечения ВИЧ-инфекции. Во многих странах микобактерии туберкулеза резистентны как минимум к двум среди наиболее эффективных препаратов, применяемых для лечения туберкулеза.

Это проблема в одинаковой степени касается как высокоразвитых и индустриальных, так и развивающихся стран. Избыточное применение антибиотиков во многих развитых странах, недостаточная продолжительность курса лечения у бедных — в конечном счете создается одинаковая угроза для человечества в целом.

Антибиотикорезистентность — глобальная проблема. Нет страны, которая могла бы позволить себе игнорировать ее, и нет страны, которая могла бы не отвечать на нее. Только одновременно проводимые действия по сдерживанию роста антибиотикорезистентности в каждой отдельной стране смогут дать положительные результаты во всем мире.

Список литературы

1. Антибактериальная терапия: Практическое руководство / Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. — М.: РЦ «Фармединфо», 2000.

2. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия: Руководство для врачей. — M., 1997.

3. Березняков И.Г. Резистентность микробов к антибиотикам // Клиническая антибиотикотерапия. — 1999. — № 1 (1).

4. Волосовец А.П., Кривопустов С.П. Цефалоспорины в практике современной педиатрии. — Харьков: Прапор, 2007. — 184 с.

5. Посохова К.А., Вікторов О.П. Антибіотики (властивості, застосування, взаємодія): Навч. посібник. — Тернопіль: ТДМУ, 2005.

6. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. — М.: Боргес, 2002.

7. Яковлев С.В. Антимикробная химиотерапия. — М.: АО «Фармарус», 1997.

8. Bush К. Characterization of beta-lactamases // Antimicrob. Agents Chemother. — 1989. — 33.

9. Fridkin S.K., Gaynes R.P. Antimicrobial resistance in intensive care units // Clinics in Chest Medicine. — 1999. — 20.

10. Guide to Antimicrobial Therapy / J.A. Sanford et al. (Ежегодный справочник).

11. Jacoby G.A., Medeiros A.A. More extended-spectrum beta-lactamases // Antimicrob. Agents Chemother. — 1991. — 35.

12. Klugman K.P. Pneumococcal resistance to antibiotics // Clin. Microbiol. Rev. — 1990. — V. 3.

13. Livermore D.M. Mechanisms of resistance to beta-lactam antibiotics // J. Infect. Dis. — 1991. — 78 (suppl.).

14. McGowan J.E.J. Antimicrobial resistance in hospital organisms and its relation to antibiotic use // Rev. Infect. Dis. — 1983. — V. 5 (6).

15. Norrby S.R. Antibiotic resistance: a self-inflicted problem // J. Intern. Med. — 1996. — V. 239.

16. Poole К. Bacterial multidrug resistance — emphasis on efflux mechanisms and Pseudomonas aeruginosa // J. Antimicrob. Chemother. — 1994. — 34.

17. Red Book. Report of the Committee on Infectious Diseases / American Academy of Pediatrics (Ежегодное издание).

18. The Rational Use of Drugs. Report of the Conference of Experts. Nairobi, November 25-29. — Geneva: WHO, 1987.

19. Tipper D.J. Mode of action of beta-lactam antibiotics // Pharmacol. Ther. — 1985. — 27.

20. World Health Organization. Management of the child with a serious infection or severe malnutrition: guidelines for care at the first-referral level in developing countries. — Geneva, 2000.

Антибиотики – одно из величайших достижений медицинской науки, ежегодно спасающее жизни десятков и сотен тысяч человек. Однако, как говорит народная мудрость, и на старуху бывает проруха. То, что раньше убивало патогенных микроорганизмов, сегодня уже не работает так, как раньше. Так в чем же причина: противомикробные препараты стали хуже или всему виной антибиотикорезистентность?

Определение антибиотикорезистентности

Антимикробные препараты (АПМ), которые принято называть антибиотиками, изначально были созданы для борьбы с бактериальной инфекцией. А в связи с тем, что различные болезни может вызывать не одна, а несколько разновидностей бактерий, объединенных в группы, то изначально велась разработка препаратов, эффективных в отношении определенной группы инфекционных возбудителей.

Но бактерии, хоть и простейшие, но активно развивающиеся организмы, со временем приобретающие все новые и новые свойства. Инстинкт самосохранения и способность приспосабливаться к различным условиям жизни делают патогенных микроорганизмов сильнее. В ответ на угрозу для жизни они начинают развивать в себе способности противостоять ей, выделяя секрет, ослабляющий или полностью нейтрализующий действие активного вещества противомикробных препаратов.

Получается, что действенные некогда антибиотики просто-напросто перестают выполнять свою функцию. В этом случае говорят о развитии антибиотикорезистентности к препарату. И дело здесь вовсе не в эффективности действующего вещества АМП, а в механизмах усовершенствования болезнетворных микроорганизмов, благодаря которым бактерии становятся не чувствительными к антибиотикам, призванным бороться с ними.

Итак, антибиотикорезистентность – это не что иное, как снижение восприимчивости бактерий к противомикробным препаратам, которые были созданы для их уничтожения. Именно по этой причине лечение, казалось бы, правильно подобранными препаратами не дает ожидаемых результатов.

Проблема антибиотикорезистентности

Отсутствие эффекта от антибиотикотерапии, связанное с антибиотикорезистентностью, приводит к тому, что болезнь продолжает прогрессировать и переходит в более тяжелую форму, лечение которой становится еще более затруднительным. Особую опасность представляют случаи, когда бактериальная инфекция поражает жизненно важные органы: сердце, легкие, головной мозг, почки и т.д., ведь в этом случае промедление смерти подобно.

Вторая опасность заключается в том, что некоторые болезни при недостаточности терапии антибиотиками могут приобретать хроническое течение. Человек становится носителем усовершенствованных микроорганизмов, устойчивых к антибиотикам определенной группы. Он же теперь является источником инфекции, бороться с которой старыми методами становится бессмысленным.

Все это подталкивает фармацевтическую науку к изобретению новых, более эффективных средств с другими действующими веществами. Но процесс опять идет по кругу с развитием антибиотикорезистентности уже к новым препаратам из разряда противомикробных средств.

Если кому-то кажется, что проблема антибиотикорезистентности возникла совсем недавно, он очень ошибается. Эта проблема стара как мир. Ну, возможно не настолько, и все же лет 70-75 ей уже есть. Согласно общепринятой теории, появилась она вместе с внедрением в медицинскую практику первых антибиотиков где-то в 40-х годах ХХ столетия.

Хотя существует концепция более раннего появления проблемы резистентности микроорганизмов. До появления антибиотиков этой проблемой особо не занимались. Ведь это так естественно, что бактерии, как и другие живые существа, старались приспособиться к неблагоприятным условиям окружающей среды, делали это по-своему.

Проблема резистентности болезнетворных бактерий напомнила о себе, когда появились первые антибиотики. Правда, тогда вопрос еще не стоял так актуально. В тот период активно велись разработки различных групп антибактериальных средств, что в некотором роде было обусловлено неблагоприятной политической обстановкой в мире, военными действиями, когда бойцы умирали от ранений и сепсиса лишь потому, что им не могли оказать эффективную помощь из-за отсутствия необходимых препаратов. Просто этих препаратов еще не существовало.

Наибольшее число разработок велось в 50-60 годах ХХ столетия, и в течение 2 последующих десятилетий велось их усовершенствование. Прогресс на этом не закончился, но начиная с 80-х годов разработок в отношении антибактериальных средств стало заметно меньше. Виной ли тому большая затратность этого предприятия (разработка и выпуск нового препарата в наше время доходит уже до границы в 800 миллионов долларов) или банальное отсутствие новых идей в отношении «воинственно настроенных» активных веществ для инновационных препаратов, но в связи с этим проблема антибиотикорезистентности выходит на новый пугающий уровень.

Занимаясь разработкой перспективных АМП и создавая новые группы таких препаратов, ученые надеялись победить множественные виды бактериальной инфекции. Но все оказалось не так просто «благодаря» антибиотикорезистентности, довольно быстро развивающейся у отдельных штаммов бактерий. Энтузиазм понемногу иссякает, но проблема так и остается нерешенной долгое время.

Остается непонятным, как может у микроорганизмов развиваться устойчивость к препаратам, которые по идее должны были их убить? Здесь нужно понимать, что «убийство» бактерий происходит лишь тогда, когда препарат применяется по назначению. А что же мы имеем на самом деле?

Причины антибиотикорезистентности

Тут мы подошли к главному вопросу, кто же виноват, что бактерии при воздействии на них антибактериальных средств не умирают, а прямо-таки перерождаются, приобретая новые свойства, которые далеко не на руку человечеству? Что провоцирует такие изменения, происходящие с микроорганизмами, являющимися причиной многих болезней, с которыми человечество борется не одно десятилетие?

Понятно, что истинной причиной развития антибиотикорезистентности является способность живых организмов выживать в различных условиях, приспосабливаясь к ним разными путями. Но ведь возможности увернуться от смертельного снаряда в лице антибиотика, который по идее должен нести им смерть, у бактерий нет. Так как же получается, что они не только выживают, но и усовершенствуются параллельно с усовершенствованием фармацевтических технологий?

Нужно понимать, что если есть проблема (в нашем случае развитие антибиотикорезистентности у патогенных микроорганизмов), значит есть и провоцирующие факторы, создающие для нее условия. Как раз в этом вопросе мы сейчас и попробуем разобраться.

Факторы развития антибиотикорезистентности

Когда человек приходит к врачу с жалобами на здоровье, он ожидает от специалиста квалифицированной помощи. Если речь заходит об инфекции дыхательных путей или других бактериальных инфекциях задача врача назначить эффективный антибиотик, который не даст болезни прогрессировать, и определить необходимую для этой цели дозировку.

Выбор медикаментов у врача достаточно большой, но как определить именно тот препарат, который реально поможет справиться с инфекцией? С одной стороны для оправданного назначения противомикробного препарата необходимо для начала выяснить тип возбудителя болезни, согласно этиотропной концепции выбора препарата, которая считается наиболее правильной. Но с другой стороны, на это может уйти до 3 и более дней, в то время важнейшим условием успешного излечения считается своевременная терапия на ранних сроках болезни.

Врачу ничего не остается, как после постановки диагноза действовать в первые дни практически наугад, чтобы как-то затормозить болезнь и не дать ей распространится на другие органы (эмпирический подход). При назначении амбулаторного лечения практикующий врач исходит из того, что возбудителем конкретной болезни могут быть определенные виды бактерий. Этим и обусловлен первоначальный выбор препарата. Назначение может претерпевать изменения в зависимости от результатов анализа на возбудитель.

И хорошо, если назначение врача подтвердится результатами анализов. В противном случае будет потеряно не только время. Дело в том, что для успешного лечения имеется еще одно необходимое условие – полная дезактивация (в медицинской терминологии есть понятие «иррадикация») патогенных микроорганизмов. Если этого не происходит, выжившие микробы попросту «переболеют», и у них выработается своеобразный иммунитет к активному веществу противомикробного препарата, вызвавшего их «болезнь». Это так же естественно, как и выработка антител в человеческом организме.

Получается, если антибиотик подобран неправильно либо неэффективными окажутся режим дозирования и приема препарата, патогенные микроорганизмы могут не погибнуть, а видоизмениться или приобрести ранее не свойственные им возможности. Размножаясь, такие бактерии образуют целые популяции штаммов, устойчивых к антибиотикам конкретной группы, т.е. антибиотикорезистентных бактерий.

Еще одним фактором, негативно влияющим на подверженность патогенных микроорганизмов воздействию антибактериальных препаратов, является использование АМП в животноводстве и ветеринарии. Применение антибиотиков в этих областях не всегда оправдано. К тому же определение возбудителя болезни в большинстве случаев не осуществляется либо проводится с опозданием, ведь антибиотиками лечат в основном животных, находящихся в довольно тяжелом состоянии, когда все решает время, и ждать результаты анализов не представляется возможным. А в селе у ветеринара не всегда даже такая возможность есть, вот он и действует «вслепую».

Но это бы еще ничего, только есть еще одна большая проблема – человеческий менталитет, когда каждый сам себе доктор. Причем, развитие информационных технологий и возможность приобрести большинство антибиотиков без рецепта врача лишь усугубляют эту проблему. А если учесть, что неквалифицированных докторов-самоучек у нас больше, чем тех, кто строго соблюдает назначения и рекомендации врача, проблема приобретает глобальные масштабы.

Механизмы антибиотикорезистентности

В последнее время антибиотикорезистентность стала проблемой номер один в фармакологической промышленности, занимающейся разработкой противомикробных препаратов. Все дело в том, что она свойственная практически всем известным разновидностям бактерий, в связи с чем терапия антибиотиками становится все менее эффективной. Такие распространенные патогенные микроорганизмы, как стафилококки, кишечная и синегнойная палочка, протеи имеют устойчивые штаммы, которые распространены более своих предков, подверженных воздействию антибиотиков.

Резистентность к различным группам антибиотиков, и даже к отдельным препаратам, развивается по-разному. Старые добрые пенициллины и тетрациклины, а также более новые разработки в виде цефалоспоринов и аминогликозидов характеризуются медленным развитием антибиотикорезистентности, параллельно с эти снижается и их терапевтический эффект. Чего нельзя сказать о таких препаратах, действующим веществом которых является стрептомицин, эритромицин, римфампицин и линкомицин. Резистентность к этим препаратам развивается стремительным темпом, в связи с чем назначение приходится менять даже в течение курса лечения, не дожидаясь его окончания. То же самое касается препаратов олеандомицина и фузидина.

Все это дает основание предположить, что механизмы развития антибиотикорезистентности к различным препаратам значительно отличаются. Попробуем разобраться, какие свойства бактерий (природные или приобретенные) не позволяют антибиотикам производить их иррадикацию, как это задумано изначально.

Для начала определимся с тем, что резистентность у бактерии может быть природной (защитные функции, дарованные ей изначально) и приобретенной, о которой мы говорили выше. До сих пор мы в основном говорили об истинной антибиотикорезистентности, связанной с особенностями микроорганизма, а не с некорректным выбором или назначением препарата (в этом случае речь идет о ложной антибиотикорезистентности).

Каждое живое существо, включая простейших, имеет свое неповторимое строение и некоторые свойства, позволяющие ему выживать. Все это закладывается генетически и передается из поколения в поколение. Природная резистентность к конкретным действующим веществам антибиотиков также заложена генетически. Причем у разных видов бактерий резистентность направлена на определенный вид препаратов, с чем и связана разработка различных групп антибиотиков, воздействующих на отдельно взятый вид бактерий.

Факторы, которые обуславливают природную резистентность, могут быть различными. Например, структура белковой оболочки микроорганизма может быть такова, что антибиотику не под силу с ним справиться. А ведь антибиотикам под силу повлиять лишь на белковую молекулу, разрушая ее и вызывая гибель микроорганизма. Разработка эффективных антибиотиков подразумевает учет строения белков бактерий, против которых направлено действие препарата.

Например, антибиотикорезистентность стафилококков в отношении аминогликозидов связана с тем, что последние не могут проникнуть сквозь микробную оболочку.

Вся поверхность микроба покрыта рецепторами, с отдельными видами которых и связываются АМП. Малое количество подходящих рецепторов или их полное отсутствие приводят к тому, что связывания не происходит, а значит и антибактериальный эффект отсутствует.

Среди прочих рецепторов есть и такие, которые для антибиотика служат своеобразным маячком, сигнализирующим о местоположении бактерии. Отсутствие таких рецепторов позволяет микроорганизму скрываться от опасности в виде АМП, что является своеобразной маскировкой.

У некоторых микроорганизмов есть природная способность активно выводить АМП из клетки. Такая способность называется эффлюксом и она характеризует резистентность синегнойной палочки в отношении карбапенемов.

Биохимический механизм антибиотикорезистентности

Кроме перечисленных выше природных механизмов развития антибиотикорезистентности существует еще один, связанный не со строением бактериальной клетки, а с ее функционалом.

Дело в том, что в организме бактерии могут вырабатываться ферменты, способные оказывать негативное действие на молекулы активного вещества АМП и снижать его эффективность. Бактерии при взаимодействии с таким антибиотиком тоже страдают, их действие заметно ослабляется, что создает видимость излечения от инфекции. Тем не менее, пациент остается носителем бактериальной инфекции еще некоторое время после так называемого «выздоровления».

В этом случае мы имеем дело с модификацией антибиотика, в результате чего он становится неактивным в отношении данного вида бактерий. Ферменты, вырабатываемые разными видами бактерий, могут отличаться. Для стафилококков характерен синтез бета-лактамазы, провоцирующей разрыв лактемного кольца антибиотиков пенициллинового ряда. Выработкой ацетилтрансферазы можно объяснить устойчивость к хлорамфениколу граммотрицательных бактерий и т.д.

Приобретенная антибиотикорезистентность

Бактериям, как и другим организмам, не чужда эволюция. В ответ на «военные» действия в их отношении, микроорганизмы могут изменять свою структуру или начать синтезировать такое количество ферментного вещества, которое способно не только снижать эффективность препарата, но и разрушать его полностью. Например, активная выработка аланинтрансферазы делает «Циклосерин» неэффективным в отношении бактерий, продуцирующих ее в больших количествах.

Антибиотикорезистентность может развиваться и вследствие модификации в структуре клетки белка, являющегося одновременно и ее рецептором, с которым должен связываться АМП. Т.е. данный вид белка может отсутствовать в бактериальной хромосоме или изменить свои свойства, в результате чего связь между бактерией и антибиотиком становится невозможной. Например, утрата или видоизменение пенициллинсвязывающего белка становится причиной нечувствительности к пенициллинам и цефалоспоринам.

В результате развития и активации защитных функций у бактерий, ранее подверженных разрушительному действию определенного вида антибиотикив, изменяется проницаемость клеточной мембраны. Это может быть осуществлено за счет уменьшения каналов, по которым действующие вещества АМП могут проникнуть внутрь клетки. Именно эти свойством обусловлена нечувствительность стрептококков к бета-лактамным антибиотикам.

Антибиотики способны влиять на клеточный метаболизм бактерий. В ответ на это некоторые микроорганизмы научились обходиться без химический реакций, на которые воздействует антибиотик, что также является отдельным механизмом развития антибиотикорезистентности, который требует постоянного контроля.

Иногда бактерии идут на определенную хитрость. Путем присоединения к плотной субстанции они объединяются в сообщества, именуемые биопленкой. В рамках сообщества они являются менее чувствительными к антибиотикам и могут спокойно переносить дозировки, убийственные для отдельно взятой бактерии, обитающей вне «коллектива».

Еще один вариант – это объединение микроорганизмов в группы на поверхности полужидкой среды. Даже после деления клеток часть бактериальной «семьи» остается внутри «группировки», не поддающейся влиянию антибиотиков.

Гены антибиотикорезистентности

Существуют понятия генетической и негенетической лекарственной резистентности. С последней мы имеем дело, когда рассматриваем бактерии с неактивным метаболизмом, не склонные к размножению в обычных условиях. У таких бактерий может вырабатываться антибиотикорезистентность к определенным видам препаратов, тем не менее, их потомству эта способность не передается, поскольку она не заложена генетически.

Это свойственно патогенным микроорганизмам, вызывающим туберкулез. Человек может заразиться и не подозревать о болезни долгие годы, пока его иммунитет в силу каких-то причин не даст сбой. Этой является толчком к размножению микобактерий и прогрессированию болезни. Но для лечения туберкулеза используются все те же препараты, вед бактериальное потомство по-прежнему остается чувствительным к ним.

Точно так же обстоит дело и с утратой белка в составе клеточной стенки микроорганизмов. Вспомним, опять же о бактериях, чувствительных к пенициллину. Пенициллины тормозят синтез белка, служащего для построения клеточной оболочки. Под воздействием АМП пенициллинового ряда микроорганизмы могут утрачивать стенку клеток, строительным материалом которой является пенициллинсвязывающий белок. Такие бактерии становятся резистентными к пенициллинам и цефалоспоринам, которым теперь не с чем связываться. Это явление временное, не связанное с мутацией генов и передачей видоизмененного гена по наследству. С появлением клеточной стенки, свойственной предыдущим популяциям, антибиотикорезистентность у таких бактерий исчезает.

О генетической антибиотикорезистентности говорят, когда изменения в клетках и метаболизме внутри них происходят на уровне генов. Мутации генов могут вызывать изменения в структуре клеточной мембраны, провоцировать выработку ферментов, защищающих бактерии от антибиотиков, а также изменять количество и свойства рецепторов бактериальной клетки.

Здесь существует 2 пути развития событий: хромосомный и внехромосомный. Если происходит мутация гена на том участке хромосомы, который отвечает за чувствительность к антибиотикам, говорят о хромосомной антибиотикорезистентности. Сама по себе такая мутация возникает крайне редко, обычно ее вызывает действие лекарств, но опять-таки не всегда. Контролировать это процесс очень сложно.

Хромосомные мутации могут передаваться из поколения в поколение, постепенно формируя определенные штаммы (разновидности) бактерий, устойчивых к тому или иному антибиотику.

Виновниками внехромосомной резистентности к антибиотикам становятся генетические элементы, существующие вне хромосом и называемые плазмидами. Именно эти элементы содержат гены, ответственные за выработку ферментов и проницаемость бактериальной стенки.

Антибиотикорезистентность чаще всего является результатом горизонтального переноса генов, когда одни бактерии передают некоторые гены другим, не являющимся их потомками. Но иногда можно наблюдать и несвязанные точечные мутации в геноме патогена (размер 1 в 108 за один процесс копирования ДНК материнской клетки, что наблюдается при репликации хромосом).

Так осенью 2015 года ученые из Китая описали ген MCR-1, обнаруженный в свином мясе и кишечнике свиней. Особенностью этого гена является возможность его передачи другим организмам. Спустя некоторое время этот же ген был найден не только в Китае, но и в других странах (США, Англия, Малайзия, страны Европы).

Гены антибиотикорезистентности способны стимулировать выработку ферментов, которые ранее не вырабатывались в организме бактерий. Например, фермент NDM-1(металло-бета-лактамаза 1), обнаруженный у бактерий Klebsiella pneumoniae в 2008 году. Сначала он был обнаружен у бактерий родом из Индии. Но в последующие годы фермент, обеспечивающий антибиотикорезистентность относительно большинства АМП, был выявлен у микроорганизмов и в других странах (Великобритания, Пакистан, США, Япония, Канада).

Патогенные микроорганизмы могут проявлять устойчивость как по отношению к определенным препаратам или группам антибиотиков, так и относительно различных групп препаратов. Существует такое понятие, как перекрестная антибиотикорезистентность, когда микроорганизмы становятся нечувствительными к препаратам со сходным химическим строением или механизмом воздействия на бактерии.

Антибиотикорезистентность стафилококков

Стафилококковая инфекция считается одной из самых распространенных среди внебольничных инфекций. Впрочем, даже в условиях стационара на поверхностях различных объектов можно обнаружить порядка 45 различных штаммов стафилококка. Это говорит о том, что борьба с этой инфекцией является чуть ли не первоочередной задачей медработников.

Трудность выполнения этой задачи заключается в том, что большинство штаммов наиболее патогенных стафилококков Staphylococcus epidermidis и Staphylococcus aureus являются резистентными ко многим видам антибиотиков. И количество таких штаммов растет с каждым годом.

Способность стафилококков к множественным генетическим мутациям в зависимости от условий обитания делает их практически неуязвимыми. Мутации передаются потомкам и в краткие сроки появляются целые генерации устойчивых к антимикробным препаратам инфекционных возбудителей из рода стафилококков.

Самая большая проблема – это метициллинорезистентные штаммы, которые являются устойчивыми не только к бета-лактамам (β-лактамным антибиотикам: определенные подгруппы пенициллинов, цефалоспоринов, карбапенемов и монобактамов), но и другим видам АМП: тетрациклинам, макролидам, линкозамидам, аминогликозидам, фторхинолонам, хлорамфениколу.

Продолжительное время уничтожить инфекцию можно было только при помощи гликопептидов. В настоящее время проблема антибиотикорезистентности таких штаммов стафилококка решается посредством нового вида АМП – оксазолидинонов, ярким представителем которых является линезолид.

Методы определения антибиотикорезистентности

При создании новых антибактериальных препаратов очень важно четко определить его свойства: как они действуют и в отношении каких бактерий эффективны. Определить это можно лишь при помощи лабораторных исследований.

Анализ на антибиотикорезистентность можно провести с использованием различных методов, самыми популярными из которых считаются:

• Метод дисков, или диффузия АМП в агар по Кирби-Байер
• Метод серийных разведений
• Генетическая идентификация мутаций, вызывающих лекарственную резистентность.

Первый метод на сегодняшний день считается самым распространенным благодаря дешевизне и простоте исполнения. Суть метода дисков заключается в том, что выделенные в результате исследований штаммы бактерий помещают в питательную среду достаточной плотности и накрывают пропитанными раствором АМП бумажными дисками. Концентрация антибиотика на дисках отличается, поэтому когда происходит диффузия препарата в бактериальную среду, можно наблюдать градиент концентраций. По величине зоны отсутствия роста микроорганизмов можно судить об активности препарата и рассчитать эффективную дозировку.

Вариантом метода дисков служит Е-тест. В этом случае вместо дисков применяют полимерные пластины, на которые наносится определенная концентрация антибиотика.

Недостатками этих методов считается неточность вычислений, связанная с зависимостью градиента концентраций от различных условий (плотности среды, температуры, кислотности, содержания кальция и магния и т.д.).

Метод серийных разведений основан на создании нескольких вариантов жидкой или плотной среды, содержащих различные концентрации исследуемого препарата. Каждый из вариантов заселяют определенным количеством исследуемого бактериального материала. По окончании инкубационного периода оценивают рост бактерий или его отсутствие. Этот метод позволяет определить минимально-эффективную дозу препарата.

Метод можно упростить, взяв за образец всего 2 среды, концентрация которых будет максимально близка к минимуму, необходимому для инактивации бактерий.

Метод серийных разведений по праву считается золотым стандартом определения антибиотикорезистентности. Но из-за дороговизны и трудоемкости он не всегда применим в отечественной фармакологии.

Методика идентификации мутаций дает информацию о наличии у того или иного штамма бактерий видоизмененных генов, способствующих развитию антибиотикорезистентности к конкретным препаратам, и в связи с этим систематизировать возникающие ситуации с учетом сходства фенотипических проявлений.

Этот метод отличается высокой стоимостью тест-систем для его исполнения, тем не менее, его ценность для прогнозирования генетических мутаций у бактерий неоспорима.

Какими бы эффективными ни были вышеперечисленные методы исследования антибиотикорезистентности, они не могут полноценно отразить ту картину, которая развернется в живом организме. А если еще и учесть тот момент, что организм каждого человека индивидуален, в нем по-разному могут проходить процессы распределения и метаболизма лекарственных средств, экспериментальная картина бывает весьма далека от реальной.

Пути преодоления антибиотикорезистентности

Как бы ни был хорош тот или иной препарат, но при имеющемся у нас отношении к лечению, нельзя исключать тот факт, что в какой-то момент чувствительность патогенных микроорганизмов к нему может измениться. Создание новых препаратов с теми же действующими веществами тоже никак не решает проблему антибиотикорезистентности. Да и к новым поколениям препаратов чувствительность микроорганизмов при частых неоправданных или некорректных назначениях постепенно ослабевает.

Прорывом в этом плане считается изобретение комбинированных препаратов, которые называют защищенными. Их применение обосновано в отношении бактерий, продуцирующих разрушительные для обычных антибиотиков ферменты. Защита популярных антибиотиков осуществляется за счет включения в состав нового препарата специальных средств (например, ингибиторов ферментов, опасных для определенного вида АМП), которые купируют выработку этих ферментов бактериями и предотвращают выведение препарата из состава клетки посредством мембранного насоса.

В качестве ингибиторов бета-лактамаз принято использовать клавулановую кислоту или сульбактам. Их добавляют в бета-лактамным антибиотикам, благодаря чему повышается эффективность последних.

В настоящее время ведутся разработки препаратов, способных воздействовать не только на отдельно взятые бактерии, но и на те, которые объединились в группы. Борьбу с бактериями в составе биопленки можно вести лишь после ее разрушения и высвобождения организмов, прежде связанных между собой посредством химических сигналов. В плане возможности разрушения биопленки ученые рассматривают такой вид препаратов, как бактериофаги.

Борьба с другими бактериальными «группировками» ведется путем перенесения их в жидкую среду, где микроорганизмы начинают существовать раздельно, и теперь с ними можно бороться привычными препаратами.

Столкнувшись с явлением резистентности в процессе лечения препаратом, врачи решают проблему назначение различных препаратов, эффективных в отношении выделенных бактерий, но с разным механизмом воздействия на патогенную микрофлору. Например, одновременно используют препараты с бактерицидным и бактериостатическим действием или заменяют один препарат другим, из иной группы.

Профилактика антибиотикорезистентности

Основной задачей антибиотикотерапии считается полное уничтожение популяции болезнетворных бактерий в организме. Эту задачу можно решить лишь путем назначения эффективных антимикробных препаратов.

Эффективность препарата соответственно определяется спектром его активности (включен ли в этот спектр выявленный возбудитель), возможностями преодоления механизмов антибиотикорезистентности, оптимально подобранным режимом дозирования, при котором происходит гибель патогенной микрофлоры. Помимо этого при назначении препарата должны учитываться вероятность развития побочных эффектов и доступность лечения для каждого отдельно взятого пациента.

При эмпирическом подходе к терапии бактериальных инфекций учесть все эти моменты не представляется возможным. Требуется высокий профессионализм врача и постоянный мониторинг информации об инфекциях и эффективных препаратах для борьбы с ними, чтобы назначение не оказалось неоправданным и не привело к развитию антибиотикорезистентности.

Создание оснащенных высокотехнологическим оборудованием медицинских центров позволяет практиковать этиотропное лечение, когда сначала в более краткие сроки выявляют возбудителя, а затем производится назначение эффективного препарата.

Профилактикой антибиотикорезистентности можно считать и контроль назначения препаратов. Например, при ОРВИ назначение антибиотиков ничем не оправдано, зато способствует развитию антибиотикорезистентности микроорганизмов, находящихся до поры до времени в «спящем» состоянии. Дело в том, что антибиотики могут спровоцировать ослабление иммунитета, что в свою очередь вызовет размножение бактериальной инфекции, схоронившейся внутри организма или попавшей в него извне.

Очень важно, чтобы назначаемые препараты соответствовали той цели, которую нужно достигнуть. Даже препарат, назначенный в профилактических целях, должен иметь все свойства, необходимые для уничтожения патогенной микрофлоры. Выбор препарата наобум может не только не дать ожидаемого эффекта, но и усугубить ситуацию развитием устойчивости к препарату определенного вида бактерий.

Особое внимание стоит уделить и дозировке. Малые дозы, неэффективные для борьбы с инфекцией, опять-таки приводят к формированию у болезнетворных микроорганизмов антибиотикорезистентности. Но переусердствовать также не стоит, ведь при терапии антибиотиками велика вероятность развития токсических эффектов и анафилактических реакций, опасных для жизни пациента. Тем более если лечение проводится в амбулаторных условиях при отсутствии контроля со стороны медперсонала.

Посредством СМИ нужно донести до людей всю опасность самолечения антибиотиками, а также неоконченного лечения, когда бактерии не погибают, а лишь становятся менее активными с выработанным механизмом антибиотикорезистентности. Такой же эффект оказывают и дешевые нелицензированные препараты, которые нелегальные фармацевтические компании позиционируют как бюджетные аналоги уже существующих препаратов.

Высокоэффективной мерой профилактики антибиотикорезистентности считается постоянный мониторинг существующих инфекционных возбудителей и развития у них антибиотикорезистентности не только на уровне района или области, но и в масштабах страны (и даже всего мира). Увы, об этом приходится только мечтать.

На Украине системы инфекционного контроля как таковой не существует. Приняты лишь отдельные положения, одно из которых (еще 2007 года!), касающееся акушерских стационаров, предусматривает введение различных методов мониторинга внутрибольничных инфекций. Но все опять же упирается в финансы, и на местах такие исследования в основном не проводятся, не говоря уже о врачах из других отраслей медицины.

В Российской федерации к проблеме антибиотикорезистентности отнеслись с большей ответственностью, и доказательством тому является проект «Карта антимикробной резистентности России». Исследованиями в этой области, сбором информации и ее систематизации для наполнения карты антибиотикорезистентности занимались такие крупные организации, как Научно-исследовательский институт антимикробной химиотерапии, Межрегиональная ассоциация микробиологии и антимикробной химиотерапии, а также Научно-методический центр мониторинга антибиотикорезистентности, созданный по инициативе Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Информация, предоставляемая в рамках проекта, постоянно обновляется и доступна всем пользователям, кому необходима информация по вопросам антибиотикорезистентности и эффективного лечения инфекционных заболеваний.

Понимание того, насколько актуален на сегодняшний день вопрос снижения чувствительности болезнетворных микроорганизмов и поиска решения этой проблемы, приходит постепенно. Но это уже первый шаг на пути эффективной борьбы с проблемой по имени «антибиотикорезистентность». И этот шаг крайне важен.

Важно знать!

Природные антибиотики не только не ослабляют защитные силы организма, а наоборот укрепляют его. Антибиотики природного происхождения издавна помогали бороться с различными заболеваниями. С открытием в 20 веке антибиотиков и масштабным производством синтетических антибактериальных препаратов медицина научилась бороться с тяжелыми и неизлечимыми заболеваниями.