Дисперсия интервала qt. Синдром удлиненного интервала qt: вопросы диагностики и лечения

Одной из частых причин развития тяжелых желудочковых нарушений ритма является синдром удлиненного интервала QT. Как врожденные, так и приобретенные его формы связаны с нарушением молекулярных механизмов электрической активности в мембране клеток миокарда. В статье рассматриваются основные аспекты патогенеза, диагностики, лечения и профилактики синдрома удлиненного интервала QT, актуальные в практической работе терапевта и кардиолога.

Long QT syndrome - the main clinical and pathophysiological aspects

One of the most frequent causes of serious ventricular arrhythmia syndrome is an elongated interval QT. Both congenital and acquired forms related to its violation of the molecular mechanisms of electrical activity in the membrane of myocardial cells. The article discusses the main aspects of the pathogenesis, diagnosis, treatment and prevention of the syndrome elongated interval QT, current practice in the practitioner and cardiologist.

История открытия и изучения. Первое упоминание о феномене удлинения интервала QT электрокардиограммы и связанных с ним клинических проявлениях относится к 1957 году и принадлежит двум норвежским врачам А. Джервеллу (A. Jervell) и Ф. Ланге-Нильсену (F. Lange-Nielsen), опубликовавшим описание клинического случая сочетания врожденной глухоты с рецидивирующими приступами потери сознания и удлинением интервала QT на ЭКГ. Данная клинико-электрокардиографическая картина была названа авторами сурдо-кардиальным синдромом, но в дальнейшем стала известна как синдром Джервелла - Ланге-Нильсена (ДЛН). Аналогичные случаи были описаны уже в следующем году C. Woodworth и S. Levine. Через несколько лет после первой публикации, в начале 60-х годов, C. Romano и O. Ward независимо друг от друга описали две семьи, члены которых демонстрировали рецидивирующие приступы потери сознания и удлинение интервала QT, но имели нормальный слух. Данная патология встречалась значительно чаще, чем синдром ДЛН, и была названа синдромом Романо - Уорда (РУ). По мере открытия новых генотипических и клинических вариантов сочетание синкопальных состояний аритмического генеза с увеличенной продолжительностью интервала QT было названо синдром удлиненного QT интервала (уQT). В дальнейшем были опубликованы (Yanowitz F., 1966) результаты экспериментальных исследований на собаках, у которых проводилась односторонняя стимуляция звездчатого симпатического узла, приводившая в том числе и к удлинению интервала QT. Полученные данные позволили предположить, что синдром уQT связан с нарушением баланса симпатических влияний на сердце. Эта точка зрения стала основой для клинического применения левосторонней симпатической денервации сердца у пациентов с различными вариантами синдрома уQT. Хотя в дальнейшем и были выявлены более тонкие молекулярные механизмы этой патологии, тем не менее, дисбаланс симпатической иннервации сердца может рассматриваться как один из факторов патогенеза синдрома уQT. Об этом свидетельствует положительный клинический эффект левосторонней симпатической денервации сердца у большинства пациентов с данным заболеванием. Логическим продолжением этой концепции послужило широкое внедрение в практику профилактической терапии бета-блокаторами, которая и в настоящее время остается одним из основных направлений неинвазивного лечения таких больных.

Существенным подспорьем в изучении синдрома уQT явилось создание в 1979 году международного регистра больных, имеющих врожденное удлинение интервала QT. На сегодняшний день в нем числится почти полторы тысячи семей, члены которых имеют те или иные признаки синдрома уQT. Общее число больных, находящихся таким образом под наблюдением превышает три с половиной тысячи. Исследования, основанные на сведениях из этого регистра, послужили основным источником данных по вопросам патогенеза, генетических механизмов, а также факторов риска и прогноза рассматриваемого заболевания.

Клиническое значение состояний, связанных с удлинением интервала QT, существенно расширилось благодаря открытию так называемого приобретенного синдрома уQT, возникающего, как правило, вследствие приема определенных лекарственных препаратов. Приобретенность и транзиторность удлинения интервала QT вследствие медикаментозной терапии не делает этот вариант синдрома менее опасным по последствиям и прогнозу. Пациенты с данной формой синдрома уQT на практике встречаются существенно чаще, чем с его врожденными формами, что и определяет его практическую актуальность.

Эпидемиология и молекулярные механизмы. На сегодняшний день синдром уQT рассматривается как группа сходных по патогенезу, клинической картине, течению и прогнозу состояний, объединенных общностью электрокардиографических проявлений в виде различной степени удлинения интервала QT в сочетании со склонностью к развитию жизнеугрожающих нарушений сердечного ритма. В его основе лежит асинхронность реполяризации различных участков миокарда желудочков и, как следствие, увеличение ее общей продолжительности. Электрокардиографическим признаком асинхронной реполяризации миокарда является удлинение интервала QT, а также степень его дисперсии. Специфическим клиническим проявлением этого состояния считается склонность к синкопальным состояниям аритмического генеза и повышенный риск развития фатальных сердечных аритмий, главным образом желудочковой тахикардии по типу пируэт (torsades de pointes). Принято выделять врожденный и приобретенный варианты синдрома уQT.

Врожденный вариант представляет собой генетически детерминированное заболевание, встречающееся в одном случае на 3-5 тысяч населения, причем от 60 до 70% всех больных составляют женщины. По данным Международного регистра, примерно в 85% случаев заболевание является наследственным, в то время как около 15% случаев представляют собой следствие новых спонтанных мутаций. Примерно у 10% пациентов с синдромом уQT при генотипировании было выявлено как минимум две мутации, связанные с генезом данного состояния, что определяет вариабельность его клинических проявлений и характера наследования . Это позволяет предположить, что фактическая распространенность генотипов, предрасполагающих к проявлениям синдрома уQT, в действительности гораздо шире, чем оценивается на основании числа клинических случаев данной патологии. Вероятно, пациенты с приобретенной формой этого синдрома нередко являются латентными носителями таких генотипов, клинически проявляющихся под воздействием внешних провоцирующих факторов. Такое предположение делает обоснованным применение генотипирования даже у лиц с транзиторным удлинением интервала QT.

Наиболее полно клинико-генетические корреляции изучены для синдромов Джервелла - Ланге-Нильсена и Романо - Уорда. Аутосомно-рецессивный синдром ДЛН, включающий врожденное нарушение слуха, возникает при гомозиготности пациента по данному признаку, что определяет высокую степень выраженности клинических проявлений, а продолжительность QT при этом нередко превышает 0.60 с. Синдром РУ является аутосомно-доминантным и связан с гетерозиготным вариантом носительства указанных признаков. При этом аритмический компонент синдрома выражен более умеренно, а средняя продолжительность QT составляет 0.50-0.55 с .

Патогенез синдрома уQT связан с нарушением электрической активности миокарда. Деполяризация миокарда определяется открытием быстрых натриевых каналов и инверсией заряда мембраны кардиомиоцитов, а его реполяризация и восстановление исходного заряда мембраны происходят за счет открытия калиевых каналов. На ЭКГ этот процесс представлен интервалом QT. Нарушение функции калиевых или натриевых каналов вследствие генетических мутаций приводит к замедлению реполяризации миокарда и, следовательно, к удлинению интервала QT на ЭКГ. Аминокислотные последовательности большинства ионных каналов в клетках миокарда изучены достаточно хорошо, как и участки генома, кодирующие их структуру. Генетическое типирование больных может не только пролить свет на механизм аритмогенеза, но и существенно повлиять на выбор лечебной тактики и ее эффективность. На сегодняшний день выявлено тринадцать генотипов, определяющих наличие разных вариантов синдрома уQT и обозначаемых как LQT, но наиболее частыми и клинически значимыми являются три из них: LQT1, LQT2 и LQT3 .

Основные генотипы LQT. Транспорт калия в процессе реполяризации опосредуется калиевыми каналами нескольких типов. К одному из них относится наиболее частая мутация, встречающаяся при врожденном синдроме уQT, определяемая как генотип LQT1. Вследствие структурных изменений, связанных с этим генотипом, функция каналов подавляется, выход калия из клетки замедляется, что приводит к замедлению реполяризации и удлинению интервала QT на ЭКГ. Похожие изменения вследствие другой мутации могут происходить со вторым типом калиевых каналов, несколько отличающихся от предыдущих по кинетике и структуре. Мутация гена, кодирующего данный тип каналов, определяется как генотип LQT2 и приводит к последствиям, во многом аналогичным таковым при генотипе LQT1. Третий тип молекулярных дефектов, выявляемых при синдроме уQT, касается натриевых каналов и приводит к усилению их активности. Избыточное проникновение натрия в клетки миокарда также замедляет реполяризацию, приводя к удлинению интервала QT. Данный вариант нарушений обозначается как генотип LQT3.

Таким образом, несмотря на определенные различия в молекулярных механизмах, все три варианта патогенеза данного состояния имеют сходную электрокардиографическую картину в виде удлинения интервала QT. Данные генотипы врожденного синдрома уQT наиболее распространены и встречаются в 95% случаев, в которых проводилось генотипирование. Степень удлинения интервала QT, характер изменения других элементов кардиограммы, а также связанные с ними клинические и прогностические аспекты могут существенно различаться при разных генотипах . Это будет определяться гомозиготностью или гетерозиготностью индивида по данным признакам, сочетанием разных мутаций и полиморфизмов, а также внешними условиями, которые могут влиять на клинические проявления имеющихся генотипов.

Примерно в четверти всех случаев врожденного удлинения интервала QT никаких признаков изменения аминокислотной структуры ионных каналов выявлено не было. Это свидетельствует о том, что помимо нарушения функции ионных каналов имеются и другие механизмы, способные влиять на электрическую активность клеток миокарда. В частности, существует предположение о негомогенности электрофизиологических свойств различных участков миокарда и связанной с этим неодинаковой их чувствительности к факторам, удлиняющим реполяризацию, что приводит к асинхронности ее течения и развитию аритмий.

Многообразие потенциальных патофизиологических механизмов осложняет возможность дифференциальной диагностики отдельных вариантов синдрома уQT в повседневной практике, особенно когда клинические симптомы могли быть спровоцированы приемом лекарственных средств. Неопределенность в понимании генеза и предрасполагающих факторов приобретенного синдрома уQT требует столь же внимательного отношения к таким пациентам, как и к лицам с доказанными врожденными формами.

Методы диагностики. В поле зрения врачей пациент с синдромом уQT попадает, как правило, в следующих случаях: либо в результате случайного выявления удлиненного интервала QT на ЭКГ; либо вследствие развития приступа потери сознания; либо по результатам холтеровского мониторирования ЭКГ, выявившего наличие желудочковой тахикардии типа пируэт или удлиненного QT. Независимо от характера признаков в дебюте заболевания, следует проводить максимальное клинико-функциональное обследование пациента. Первым этапом диагностического поиска является расчет корригированного по формуле Базетта (H. Bazett, 1920, в модификации I. Taran,N. Szilaggi, 1947) интервала QT (QTc), равного отношению измеренного интервала QT к квадратному корню из измеренного интервала RR в секундах:

QTc = QT / √ RR

Расчетный QTс интервал нивелирует различия фактической длительности интервала QT на различных частотах сердечного ритма, приводя его к длительности, соответствующей частоте ритма 60 в минуту, и представляет собой универсальный показатель продолжительности электрической систолы желудочков. В качестве пороговых значений патологического удлинения QTс в кардиологической практике чаще всего используются следующие: QTc >0.43-0.45 с для мужчин и QTc >0.45-0.47 с для женщин (European Agency for the Evaluation of Medical Products). Чем больше превышен порог, тем с большим основанием можно говорить о синдроме уQT. Длительность QTc >0.55 с свидетельствует о том, что скорее всего у данного пациента имеется одна из форм врожденного синдрома уQT, и велика вероятность развития клинических симптомов сердечной аритмии .

Следующим шагом является оценка морфологии зубца Т на ЭКГ. В соответствии с тремя упомянутыми генотипами синдрома уQT выделяют три типа изменения конфигурации зубца Т. Для генотипа LQT1 характерно наличие выраженного положительного зубца Т с широким основанием; для генотипа LQT2 считается типичным наличие небольшого, нередко деформированного или зазубренного зубца Т; генотип LQT3 характеризуется удлинением сегмента ST и заостренным зубцом Т (рис. 1). Наличие изменений зубца Т, типичных для того или иного варианта синдрома уQT, позволяет с большей уверенностью предполагать врожденный характер данной патологии. Практическое значение определения типа синдрома уQT заключается в том, что они имеют особенности клинического течения, которые целесообразно принимать во внимание при назначении лечения и определении прогноза.

Рисунок 1. Схема вариантов зубца Т при различных генотипах LQT

Необходимым, хотя и не всегда эффективным, исследованием является холтеровское мониторирование ЭКГ . Помимо выявления эпизодов желудочковой тахикардии типа пируэт, данный метод может выявить характерные изменения морфологии зубца Т, удлинение интервала QT и QTc, склонность к брадикардии или высокую степень желудочковой аритмической активности. Наличие эпизодов тахикардии в сочетании с вышеприведенными клиническими и кардиографическими признаками подтверждает диагноз, но их отсутствие на данной записи не исключает возможности их появления в других ситуациях и, следовательно, не может служить основанием для снятия данного диагноза.

Дополнительным диагностическим методом выявления малосимптомных случаев синдрома уQT, по мнению некоторых специалистов, могут являться нагрузочные ЭКГ тесты, провоцирующие появление диагностических признаков заболевания . Данный тест нечасто дает положительные результаты и способен выявлять преимущественно пациентов с генотипом LQT1. В то же время именно носители этого генотипа подвергаются наибольшему риску во время теста, т.к. основным фактором, провоцирующим желудочковых аритмий в этой группе больных, является физическая нагрузка, и даже первый аритмический эпизод может оказаться фатальным.

Альтернативным методом, позволяющим выявить склонность к удлинению интервала QT в неопределенных случаях, является тест с введением адреналина или изопропилнорадреналина, который также может проводиться только в условиях готовности к оказанию неотложной помощи при возникновении желудочковых аритмий . Инвазивное электрофизиологическое исследование с целью индуцирования желудочковой тахикардии редко ведет к уточнению диагноза и вряд ли может быть рекомендовано к использованию. Прочие диагностические методы обследования кардиологических больных, как правило, предоставляют мало дополнительных возможностей для верификации синдрома уQT. Лабораторные исследования позволяют выявить дефицит калия или магния и определить функцию щитовидной железы, однако решающего значения для диагностики также не имеют .

Генетическое исследование с целью выявления носительства генотипов LQT представляется желательным даже в случаях несомненного и стойкого удлинения QTс, предполагающего врожденный характер диагностируемой патологии, т.к. генотипы существенно различаются между собой по характеру течения, провоцирующим факторам, эффективности медикаментозной терапии и прогнозу. Таким образом, знание конкретного генотипа синдрома уQT позволяет сформировать для пациента наиболее безопасный образ жизни, а также максимально индивидуализировать лечебную тактику. Кроме того, это позволит оптимизировать последующее обследование членов семьи пациента, которое желательно провести до возникновения у кого-либо из них клинической симптоматики.

В диагностике врожденного синдрома уQT ключевую роль играет анамнез пациента в отношении эпизодов потери сознания и пресинкопальных состояний, перебоев в работе сердца, аритмогенного эффекта физических нагрузок и принимавшихся в последнее время лекарственных препаратов . Кроме того, необходимо выяснить наличие всех вышеперечисленных признаков, а также нарушений слуха у родственников пациента. Обязательным является анализ всех имеющихся электрокардиограмм с целью выявления изменений, свойственных данному синдрому, и их динамики.

В конце прошлого века была разработана система суммарной оценки различных диагностических критериев синдрома уQT в баллах (P. Schwartz, 1993). Данная методика не получила широкого распространения в отечественной кардиологии, но предложенное ранее подразделение диагностических признаков на основные и дополнительные представляется актуальным (табл. 1). Для постановки диагноза достаточно двух признаков из каждой группы . Дифференциальная диагностика проводится в основном со следующими состояниями: транзиторное удлинение интервала QT на фоне лекарственной терапии; желудочковые аритмии, возникающие при других заболеваниях; идиопатические формы нарушений ритма; синкопальные состояния неврогенного происхождения; синдром Бругада; эпилепсия.

Таблица 1.

Диагностические критерии врожденного синдрома уQT (Schwartz, 1985)

* Для постановки диагноза достаточно двух признаков из каждой группы

Прогноз и клиническое течение. По данным обследования пациента, представляется возможным примерно оценить риск развития у него неблагоприятных клинических симптомов. Факторами высокого риска в этом отношении являются следующие (табл. 2): эпизод остановки сердца с успешной реанимацией; приступы тахикардии типа пируэт, зарегистрированные во время проведения холтеровского мониторирования; врожденное нарушение слуха; семейный анамнез синдрома уQT; эпизоды потери сознания и пресинкопальные состояния; рецидивирующие эпизоды желудочковой тахикардии или синкопальные состояния на фоне терапии; продолжительность QTс от 0.46 до 0.50 с и более 0.50 с; атриовентрикулярная блокада 2-й степени; гипокалиемия и гипомагниемия.

Таблица 2.

Факторы риска развития желудочковых аритмий при врожденном синдроме уQT

Риск развития синкопальных состояний и остановки сердца зависит от ряда факторов, в частности, от генотипа LQT, пола, продолжительности QTc (табл. 3).

Таблица 3.

Стратификация риска при врожденном синдроме уQT (по Ellinor P., 2003)

В - высокий риск (>50%); C - средний риск (30-50%); Н - низкий риск (<30%)

При отсутствии профилактического лечения к группе высокого риска (>50%) относятся все носители генотипов LQT1 и LQT2 с QTc >0.50 c, а также мужчины с генотипом LQT3 с QTc >0.50 c; к группе среднего риска (30-50%) относятся женщины с генотипом LQT3 с QTc >0.50 с и генотипом LQT2 с QTc <0.50 с, а также все лица с LQT3 и QTc <0.50 с; к группе низкого риска (<30%) относятся все лица с генотипом LQT1 и QTc <0.50 с, а также все мужчины с генотипом LQT2 и QTc <0.50 с. (Ellinor P., 2003). При отсутствии данных о генотипе пациента можно считать, что средний риск развития жизнеугрожающих аритмических событий в течение пяти лет колеблется от 14% для пациентов, перенесших остановку сердца, до 0.5% для лиц без специфической симптоматики в анамнезе и с удлинением QTс <0.50 с. Однако в связи с тем, что клинические проявления заболевания и его прогноз в течение жизни могут меняться, существует необходимость регулярного контроля за состоянием пациентов и периодического пересмотра ранее установленных уровней риска.

Определенное значение в прогнозе заболевания имеет возраст пациента. Существенно больший риск аритмических осложнений в молодом возрасте имеют мужчины. В возрасте от двадцати до сорока лет риск для обоих полов примерно равен, а в дальнейшем риск аритмических осложнений прогрессивно нарастает для женщин. Предполагается, что повышенный уровень андрогенов оказывает протективное действие, а эстрогены, напротив, могут усиливать патогенный эффект генетических нарушений, причем, изменение гормонального фона может стать провоцирующим фактором развития аритмических эпизодов. Данный фактор необходимо учитывать при назначении лечения и наблюдении за состоянием больных.

Клиническое течение врожденного синдрома уQT весьма вариабельно и зависит как от генотипа, так и от внешних факторов жизни пациента. Различные генотипы LQT могут определять различное течение и прогноз при врожденном синдроме уQT . В частности, основным провоцирующим фактором при генотипе LQT1 является физическая нагрузка, и более двух третей случаев аритмических проявлений происходят именно при таких обстоятельствах. Самым типичным провоцирующим видом нагрузки для данного генотипа считается плаванье. В рамках синдрома ДЛН генотип LQT1 является одним из наиболее серьезных в отношении клинических симптомов и прогноза. Генотип LQT2 характеризуется тем, что клинические признаки, связанные с желудочковыми аритмиями, чаще всего случаются в покое или во сне, могут провоцироваться внезапными звуковыми раздражителями типа звонков будильника, и при этом практически не связаны с физической нагрузкой. Отмечается, что у части носителей данного генотипа аритмический эпизод может быть спровоцирован эмоциональными факторами. Генотип LQT3 также характеризуется малой зависимостью аритмических симптомов от физической нагрузки, и около двух третей таких эпизодов возникают в покое. Таким образом, в повседневной жизни обычного человека генотипы LQT2 и LQT3 могут чаще становиться причинами сердечных аритмий.

Типичным вариантом клинического течения является стойкое удлинение QTс в сочетании с более или менее частыми синкопальными или пресинкопальными состояниями вследствие эпизодов желудочковой тахикардии . Также возможно бессимптомное носительство генотипов LQT с нормальной продолжительностью QT интервала, но риском его удлинения и возникновения сердечных аритмий под воздействием внешних факторов. Наиболее неблагоприятный вариант течения осложняется остановкой сердца, требующей проведения реанимационных мероприятий. Более четверти впервые возникших синкопальных эпизодов у ранее бессимптомных лиц могут протекать с остановкой сердца, что подчеркивает необходимость диагностического поиска и профилактической терапии даже в бессимптомном периоде заболевания. Суммарная летальность по всем типам синдрома уQT составляет к среднему возрасту около 6%, существенно различаясь между отдельными вариантами. Осложнениями синдрома уQT являются устойчивая желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, резидуальная неврологическая симптоматика после успешной реанимации, травматизация при развитии синкопальных состояний.

Лечение и профилактика. Для предупреждения жизнеугрожающих нарушений ритма у лиц с врожденным синдромом уQT могут использоваться лекарственные препараты, хирургические методы и имплантируемые технические средства. Предлагаемые на сегодняшний день лечебные тактики не являются полностью стандартизованными и верифицированными вследствие трудности проведения сравнительного анализа различных вариантов терапии. В любом случае, получая тот или иной вариант лечения, пациент должен максимально избегать воздействия провоцирующих факторов, специфических для данного типа синдрома уQT, в частности физических нагрузок при генотипе LQT1 и эмоционального стресса при генотипе LQT2. Специфические рекомендации по профилактике при генотипе LQT3 затруднительны, т.к. основное число клинических эпизодов происходит в покое или во сне.

Назначение профилактической терапии оправдано для лиц высокого и среднего риска развития фатальных аритмий, в то время как пациентов с низким риском целесообразно держать под регулярным наблюдением, однако в индивидуальном порядке и им может быть назначено постоянное лечение. Хотя терапия у бессимптомных носителей генотипов LQT представляется спорной, но наиболее безопасным подходом было бы назначение медикаментозной профилактики всем лицам из этой группы, т.к. даже первый аритмический эпизод может создать угрозу жизни. Пациенты низкого риска не требуют госпитализации и могут быть обследованы и наблюдаемы амбулаторно. Напротив, пациенты, перенесшие кардиогенное синкопальное состояние или остановку сердца, должны быть в кратчайшее время госпитализированы для дифференциальной диагностики и предотвращения их рецидива .

Препаратами первого выбора для профилактического лечения являются бета-блокаторы . Они должны быть назначены всем, в том числе и бессимптомным пациентам, с QTc, превышающим нормативные значения. В недавнем прошлом требовалось назначение высоких доз препаратов, близких к максимальным, однако в настоящее время считается, что и средние терапевтические дозы могут быть эффективны. Препараты данной группы наиболее подходят для носителей генотипа LQT1, имеющих в качестве фактора провоцирования аритмий физические нагрузки . Но даже в этой группе больных успешность лечения не является гарантированной, и фатальные аритмические эпизоды могут происходить даже на фоне проводимой терапии. Вместе с тем число жизнеугрожающих аритмий у больных, лечившихся таким образом, снижалось почти вдвое, а в отдельных группах и более, так что общий результат применения бета-блокаторов расценивается как удовлетворительный.

Определенное исключение в этом случае составляют пациенты с генотипом LQT3, у которых аритмические эпизоды чаще возникают в покое . Существенное число таких больных не только не ответят на терапию бета-блокаторами, но могут оказаться в условиях дополнительного риска за счет чрезмерного снижения частоты сердечных сокращений. С учетом механизма, характерного для этого типа синдрома уQT, положительный эффект предполагается от назначения блокаторов натриевых каналов, в частности флекаинида и мексилетина. Однако эти терапевтические решения не являются общепринятыми и требуют дальнейшей проверки эффективности и безопасности. Можно рассчитывать на положительный эффект от имплантации электрокардиостимуляторов (ЭКС), не допускающих падения частоты ритма ниже определенного уровня. В то же время применение ЭКС при генотипе LQT1 не вполне целесообразно.

В случае сохранения симптоматики у пациентов промежуточного или высокого риска на фоне медикаментозного лечения возможно проведение левосторонней симпатической денервации сердца . Данное вмешательство вдвое снижало число пациентов с клинической симптоматикой и втрое снижало риск развития потенциально опасных аритмий. Дополнением к основным методам лечения может являться регулярный прием препаратов магния и калия для профилактики гипокалиемии и гипомагниемии как нередких причин, провоцирующих аритмические эпизоды у лиц с врожденным синдромом уQT.

Наиболее эффективным средством профилактики жизнеугрожающих аритмий у пациентов с синдромом уQT является установка имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора (ИКД) в сочетании с терапией бета-блокаторами . Такой подход кардинально снижает риск возникновения фатальных аритмий и целесообразен у пациентов высокого риска, не отвечающих на монотерапию бета-блокаторами. У отдельных пациентов, демонстрирующих частые срабатывания ИКД вопреки параллельному приему бета-блокаторов, может оказаться эффективным проведение упомянутой выше левосторонней симпатической денервации сердца, что позволяет снизить число срабатываний ИКД более чем на 90%. Выраженное бессимптомное удлинение QTc >0.50 с, генотипы LQT2 и LQT3 и синдром Джервелла - Ланге-Нильсена могут сразу потребовать имплантации ИКД как единственно надежного профилактического средства .

Профилактика клинических проявлений синдрома уQT предполагает: выявление лиц высокого риска и назначение им соответствующего профилактического лечения; отказ от применения пациентом лекарственных препаратов, удлиняющих QT интервал; предотвращение ситуаций, сопряженных с формированием дефицита калия или магния, и скорейшая коррекция этих состояний, если они возникли; контроль функции щитовидной железы; предупреждение пациента о необходимости постоянно принимать бета-блокаторы и избегать специфических провоцирующих факторов, если таковые установлены; обучение членов семьи пациента приемам сердечно-легочной реанимации; обследование родственников пациента, и ограничение применения ими препаратов, удлиняющих QT интервал.

Приобретенный синдром удлиненного интервала QT. В клинической практике чаще встречается приобретенный вариант синдрома уQT, связанный, как правило, с приемом определенных лекарственных средств, в частности до 10% лиц, принимающих антиаритмические препараты, могут демонстрировать удлинение интервала QT . Механизм его развития во многом аналогичен врожденному синдрому уQT, но функция калиевых каналов нарушается не вследствие изменения их структуры, а в результате воздействия химических веществ. Степень удлинения интервала QT, как правило, пропорциональна плазменной концентрации препарата, вызвавшего эти изменения. Клиника приобретенного синдрома уQT характеризуется обратимостью и более доброкачественным течением. Считается, что в ряде случаев эта патология возникает у лиц, являющихся бессимптомными носителями генотипов LQT, а лекарственный препарат лишь усиливает существующее электрофизиологическое нарушение . Таким образом, пациенты с транзиторным удлинением интервала QT должны проходить полное обследование, а их семейный анамнез должен быть тщательно изучен. Активное раннее выявление лиц, являющихся латентными носителями наследственных форм синдрома уQT, может оказать существенное положительное влияние на его течение и прогноз.

К наиболее известным препаратам, обладающим таким эффектом, относятся: антиаритмические препараты, в основном IА и III класса; антибактериальные препараты из групп макролидов и фторхинолонов; ряд антидепрессантов и седативных средств; некоторые антигистаминные, диуретические и гиполипидемические препараты; химиотерапевтические средства, а также ряд других. Все лекарственные препараты, допускаемые в настоящее время к клиническому применению, тестируются на способность удлинять интервал QT, так что список потенциально опасных медикаментов постоянно пополняется. В то же время удлинение интервала QT при лечении такими препаратами, как амиодарон и соталол, может расцениваться как проявление их фармакологического действия. Допустимым можно считать удлинение QT на 10% от исходного уровня, что может оцениваться как рассчитанный риск. Однако превышение длительности QTс более чем на 25% от нормы или более 0.52 с может представлять потенциальную опасность развития жизнеугрожающей аритмии .

Факторами риска возникновения приобретенного синдрома уQT во время применения указанных препаратов также являются: гипокалиемия, гипомагниемия, гипофункция щитовидной железы, тяжелые органические заболевания сердца, брадикардия, комбинированная антиаритмическая терапия, алкоголизм, нервная анорексия, острые нарушения мозгового кровообращения, субарахноидальные геморрагии, фосфорорганические соединения и некоторые другие факторы.

Лечебные мероприятия при данной форме синдрома уQT направлены на отмену препарата, ставшего причиной электрофизиологических нарушений. Этого, как правило, бывает достаточно, и далее осуществляется контроль клинического состояния и электрокардиографической картины. При выраженном удлинении QT пациент должен находился под мониторным наблюдением в палате интенсивной терапии, а при выявлении полиморфной желудочковой тахикардии необходимо начать внутривенное введение препаратов магния и калия. Бета-блокаторы, направленные на купирование тахикардии типа пируэт, по-видимому, могут использоваться при данной форме синдрома уQT, но к препаратам первого выбора они не относятся. Противопоказано использование антиаритмических препаратов IA, IC и III классов, способствующих удлинению QT интервала. При отсутствии клинического эффекта от медикаментозной терапии может применяться временная электрокардиостимуляция. В угрожающих ситуациях необходима готовность к проведению реанимационных мероприятий в полном объеме. После купирования аритмии профилактическая терапия и наблюдение должны продолжаться как минимум в течение суток .

В дальнейшем пациенту должно быть рекомендовано воздержаться от приема лекарств, влияющих на продолжительность QT интервала. Своевременная оценка продолжительности корригированного интервала QT с первых дней назначаемой медикаментозной терапии, а также активное выявление индивидуального и семейного анамнеза синкопальных состояний и изначально удлиненного интервала QT позволяют с высокой вероятностью избежать тяжелых и прогностически неблагоприятных клинических состояний.

Н.А. Цибулькин

Казанская государственная медицинская академия

Цибулькин Николай Анатольевич - кандидат медицинских наук, доцент кафедры кардиологии и ангиологии

Литература:

1. Moss A.J. et al. 25th anniversary of the International Long-QT Syndrome Registry. Circulation, 2005;111:1199-201.

2. Ackerman M.J. Genotype-phenotype relationships in congenital long QT syndrome. J Electrocardiol. Oct 2005;38(4 Suppl):64-8.

3. Hedley P.L., Jorgensen P., Schlamowitz S. et al. The genetic basis of long QT and short QT syndromes: a mutation update. Human Mutation. 2009;30(11):1486-511.

4. Medeiros A., Kaku T., Tester D.J., et al. Sodium channel B4 subunit mutation causes congenital long QT-syndrome. Heart Rhythm. 2006;3:S34.

5. Moss A.J. et al. Long QT syndrome. Heart Dis Stroke. 1992;1:309-14.

6. Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов. - М.: Медицинская литература, 2007. - 368 с.

7. Vincent G.M., Jaiswal D., Timothy K.W. Effects of exercise on heart rate, QT, QTc and QT/QS2 in the Romano-Ward inherited long QT syndrome. Am. J. Cardiol. 1991;68:498-503.

8. Ackerman M.J., Khositseth A., Tester D.J. et al. Epinephrine-induced QT interval prolongation: a gene-specific paradoxical response in congenital long QT syndrome. Mayo Clin. Proc. 2002;77:413-21.

9. Moric-Janiszewska E., Markiewicz-Loskot G. et al. Challenges of diagnosis of long-QT syndrome in children. Pacing Clin. Electrophysiol., 2007;30(9):1168-1170.

10. Недоступ А., Благова О.М. Как лечить аритмии. - Медпресс-информ, 2008. - 304 с.

11. Zareba W., Moss A.J., Schwartz P.J. et al. Influence of genotype on the clinical course of the long-QT syndrome. International Long-QT Syndrome Registry Research Group. N. Engl. J. Med. Oct 1 1998;339(14):960-5.

12. Zareba W., Moss A.J., le Cessie S., et al. Risk of cardiac events in family members of patients with long QT syndrome. J. Am. Coll. Cardiol. Dec 1995;26(7):1685-91.

13. Kim J.A., Lopes C.M., Moss A.J. et al. Trigger-specific risk factors and response to therapy in long QT syndrome type 2. Heart Rhythm. Dec 2010;7(12):1797-805.

14. Goldenberg I., Moss A.J. et al. Clinical course and risk stratification of patients affected with the Jervell and Lange-Nielsen syndrome. J Cardiovasc Electrophysiol. Nov 2006;17(11):1161-8.

15. Chiang C.E., Roden D.M. The long QT syndromes: genetic basis and clinical implications. J. Am. Coll. Cardiol. Jul 2000;36(1):1-12.

16. Schwartz P.J., Locati E.H. et al. Left cardiac sympathetic denervation in the therapy of congenital long QT syndrome. A worldwide report. Circulation. Aug 1991;84(2):503-11.

17. Zareba W., Moss A.J., Daubert J.P. et al. Implantable cardioverter defibrillator in high-risk long QT syndrome patients. J Cardiovasc Electrophysiol. Apr 2003;14(4):337-41.

18. Roden D.M. Acquired long QT syndromes and the risk of proarrhythmia. J. Cardiovasc. Electrophysiol., Aug. 2000;11(8):938-40.

19. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. - М.: Медпрактика, 1996. - 784 с.

Синдром удлиненного интервала QT (LQT) – врожденная или приобретенная кардиальная патология, для которой характерно удлинение соответствующего интервала на , наличие повторных синкопальных состояний и высокого риска внезапной смерти вследствие развития злокачественных аритмий. Врожденный вариант синдрома встречается во всех этнических группах с частотой от 1:2000 до 1:2500. Несколько чаще страдают от него лица женского пола. Распространенность приобретенного синдрома колеблется от 2,5 до 4 случаев на 1 млн человек. В нашей статье рассмотрим, почему возникает LQT, какие симптомы вызывает, чем он опасен, и как его лечить.

Заболевание известно с конца 19 века, когда впервые было описано в медицинской литературе наблюдение за девочкой с врожденной глухотой и частыми обморочными состояниями, возникающими при сильном волнении (1856 г., Meissner). Позже была выявлена его элетрокардиографическая картина (1953 г., Moller). В настоящее время изучение этого синдрома и поиск эффективных методов его лечения продолжается.

Причины врожденного синдрома

В основе наследственного варианта синдрома лежат мутации генов, кодирующих функции белковых молекул ионных каналов в сердечной мышце. В настоящее время известно более 180 таких мутаций в 7 генах, которые расположены в 3, 7, 11 и 21-й хромосомах. В большинстве случаев они нарушают работу калиевых и натриевых каналов, реже – кальциевых каналов и специфических строительных белков. Это приводит к возрастанию длительности потенциала действия в кардиомиоцитах, инициирующему появление желудочковой тахикардии типа «пируэт», которая может переходить в .

Процессы деполяризации и реполяризации, возникающие вследствие движения электролитов в клетку из внеклеточного пространства и обратно, на ЭКГ отражает интервал QT, который удлиняется при данной патологии.

В клинической практике выделяют 3 основных варианта наследственного синдрома:

• Романо-Уорда (характеризуется изолированным удлинением QT, передается от родителей с доминантными генами);
• Джервелла-Ланге-Нильсена (наследуется по аутосомно-рецессивному типу и сочетается с врожденной глухотой);
• аутосомно-доминантный вариант с экстракардиальными проявлениями.

Последний из них может проявить себя в виде:

• синдрома Андерсена-Тавила (удлинение QT сочетается с выраженной U-волной, желудочковой тахикардией, аномалиями развития костной системы, гипер- или гипокалиемическим периодическим параличом);
• синдрома Тимоти (синдактилия, врожденные сердечные аномалии, разные нарушения проводимости, крайне высокий риск внезапного летального исхода).

Приобретенная форма

Ранее считалось, что возникновение приобретенного синдрома LQT связано с нарушением работы ионных каналов, которое вызывает не мутация, а воздействие каких-либо внешних или внутренних факторов. Это утверждение справедливо, но доказано, что способствует развитию патологического процесса генетический дефект. При этом приобретенный синдром сложно разграничить с врожденной патологией, так как они имеют много общего. Обычно данная патология длительное время остается незамеченной и проявляет себя в неблагоприятных условиях, например под действием стресса или физических нагрузок. К факторам, способствующим удлинению интервала QT, относят:

• прием лекарственных средств (ниже рассмотрим, каких именно);
• электролитные нарушения (недостаток калия, натрия, магния);
• нарушения сердечного ритма;
• заболевания нервной системы (травмы, инфекции, опухоли);
• изменение гормонального статуса ( , патология щитовидной железы или надпочечников);
• алкоголизм;
• голодание и др.

Особую опасность представляет воздействие на восприимчивый организм нескольких факторов риска.

Группы препаратов, способных влиять на длину интервала QT

В связи с тем, что синдром LQT может быть вызван прямым воздействием лекарственных препаратов, а их отмена часто приводит к нормализации всех показателей, рассмотрим подробнее, какие лекарственные средства могут изменять длину интервала QT:

• (амиодарон, новокаинамид, соталол, пропафенон, дизопирамид);
• антибиотики (эритромицин, спирамицин, кларитромицин, изониазид);
• (эбастин, астемизол);
• анестетики;
• антимикотики (флуконазол, кетоконазол);
• противоопухолевые препараты;
• психотропные средства (дроперидол, амитриптилин);
• (индапамид) и др.

Их нельзя назначать лицам, уже имеющим удлинение этого интервала. А при позднем дебюте болезни обязательно исключается их роль как провоцирующего фактора.

Клинические проявления

Клиническая картина синдрома отличается полиморфизмом симптомов. Их выраженность может варьировать от легкого головокружения до потери сознания и внезапной смерти. Иногда последняя может выступать в роли первого признака болезни. Наиболее типичными проявлениями данной патологии считаются:

• приступы потери сознания;
• врожденная глухота;
• случаи внезапной смерти в семье;
• изменения на электрокардиограмме (QT более 450 мс, альтернация зубца Т, желудочковая тахикардия по типу «пируэт», ).

При врожденных вариантах синдрома могут выявляться другие, характерные только для него симптомы.

Следует обратить внимание, что синкопальные состояния при данной патологии имеют свои особенности:

• возникают на фоне стресса, под действием сильных звуковых раздражителей (будильник, телефонный звонок), физической активности, занятий спортом (плавание, ныряние), во время резкого пробуждения от ночного сна, у женщин – после родов;
• наличие симптомов, предшествующих потере сознания ( , резкая слабость, звон в ушах, потемнение в глазах, ощущение , тяжести за грудиной);
• быстрое восстановление сознания при благоприятном исходе;
• отсутствие амнезии и изменений личности (как при эпилепсии).

Иногда потеря сознания может сопровождаться судорогами и непроизвольным мочеиспусканием. В таких случаях проводится дифференциальная диагностика с эпилептическими припадками.

Течение патологического процесса у каждого больного может иметь определенные различия. Оно зависит как от генотипа, так и от условий жизни. Наиболее распространенными считаются следующие его варианты:

• синкопе, возникающие на фоне удлинения интервала QT;
• изолированное удлинение этого интервала;
• синкопе в отсутствие изменений на ЭКГ;
• полное отсутствие симптомов (высокий риск без фенотипических проявлений заболевания).

Наиболее неблагоприятный вариант течения осложняется развитием фибрилляции желудочков и остановкой сердца.

При врожденных вариантах болезни обмороки появляются в детском возрасте (5-15 лет). Причем их возникновение у детей дошкольного возраста – прогностически неблагоприятный признак. А пароксизм желудочковой тахикардии, потребовавший оказания неотложной помощи, увеличивает вероятность повторной остановки сердца в ближайшее время в 10 раз.

Пациенты с синдромом удлиненного интервала QT, имеющим бессимптомное течение, могут не знать о своем диагнозе и иметь нормальную продолжительность жизни, но передавать мутацию по наследству своим детям. Такое течение наблюдается очень часто.

Принципы диагностики

Диагностика синдрома базируется на клинических данных и результатах электрокардиографии. Дополнительную информацию врачу предоставляет холтеровское мониторирование.

С учетом того, что поставить диагноз не всегда легко, разработаны большие и малые диагностические критерии. К последним относят:

• отсутствие слуха с рождения;
• изменчивость зубца Т в разных отведениях (на электрокардиограмме);
• нарушение процессов реполяризации миокарда желудочков;
• низкая частота сердечных сокращений.

Среди больших критериев выделяют:

• удлинение корригированного интервала QT более 450 мс в покое;
• эпизоды потери сознания;
• случаи болезни в семье.

Диагноз считается достоверным при наличии двух больших или одного большого и двух малых критериев.

Лечение

Основным направлением лечения таких больных является предупреждение злокачественных аритмий и остановки сердца.

Все лица, имеющие удлиненный интервал QT, должны избегать:

• стрессовых ситуаций;
• занятий спортом;
• тяжелых физических нагрузок;
• приема препаратов, увеличивающих длину этого интервала.

Из медикаментов при этом синдроме обычно назначаются:

• β-адреноблокаторы;
• препараты магния и калия;
• мексилетин или флекаинид (в низких дозах).

При неэффективности консервативной терапии прибегают к симпатической денервации или имплантации кардиовертера-дефибриллятора. Последнее особенно важно у больных с высоким риском внезапной сердечной смерти и перенесшим реанимационные мероприятия.

Частота негативных кардиоваскулярных эффектов психотропной терапии, по данным масштабных клинических исследований, достигает 75% . Психически больные имеют достоверно более высокий риск внезапной смерти . Так, в сравнительном исследовании (Herxheimer A. et Healy D., 2002) показано 2-5-кратное увеличение частоты внезапной смерти у пациентов с шизофренией в сравнении с двумя другими группами (больные глаукомой и псориазом) . Американское агентство по контролю за продуктами питания и лекарствами (USFDA) сообщило об 1,6-1,7-кратном повышении риска внезапной смерти при использовании всех современных антипсихотических препаратов (как классических, так и атипичных) . Одним из предикторов внезапной смерти при терапии психотропными препаратами считают синдром удлинённого интервала QT (CУИ QT) .

Интервал QT отражает электрическую систолу желудочков (время в секундах от начала комплекса QRS до конца зубца Т). Его продолжительность зависит от пола (у женщин QT длиннее), возраста (с возрастом QT удлиняется) и частоты сердечных сокращений (ЧСС) (обратно пропорционально). Для объективной оценки интервала QT в настоящее время пользуются корригированным (с поправкой на ЧСС) интервалом QT (QTc), определяемым по формулам Базетта и Фредерика:
Формула Базетта (Bazett) QTс = QT / RК 1/2
при RR Формула Фредерика (Friderici) QTс = QT / RR 1/3
при RR >1000 мс

В норме QTc составляет 340-450 мс для женщин и 340-430 мс для мужчин. Известно, что СУИ QT опасен развитием фатальных желудочковых аритмий и фибрилляции желудочков . Риск внезапной смерти при врожденном СУИ QT в отсутствие адекватного лечения достигает 85%, при этом 20% детей умирают в течение года после первой потери сознания и более половины - в первое десятилетие жизни .

В этиопатогенезе заболевания ведущая роль отводится мутациям в генах, кодирующих калиевые и натриевые каналы сердца . В настоящее время идентифицировано 8 генов, ответственных за развитие клинических проявлений СУИ QT (табл. 1). Кроме того доказано, что у больных СУИ QT имеется врожденный симпатический дисбаланс (асимметрия иннервации сердца) с преобладанием левосторонней симпатической иннервации.

В клинической картине заболевания доминируют приступы потери сознания (синкопе), связь которых с эмоциональным (гнев, страх, резкие звуковые раздражители) и физическим стрессом (физическая нагрузка, плавание, бег) подчеркивает важную роль симпатической нервной системы в патогенезе СУИ QT.

Продолжительность потери сознания составляет в среднем 1-2 минуты и в половине случаев сопровождается эпилептиформными, тонико-клоническими судорогами с непроизвольным мочеиспусканием и дефекацией. Поскольку синкопальные состояния могут встречаться и при других заболеваниях, часто таких пациентов трактуют как больных с эпилепсией, истерией.

Особенности синкопальных состояний при СУИ QT:

• как правило, возникают на высоте психоэмоциональной или физической нагрузки;
• типичны предвестники (внезапная общая слабость, потемнение в глазах, сердцебиение, тяжесть за грудиной);
• быстрое, без амнезии и сонливости, восстановление сознания;
• отсутствие изменений личности, характерных для больных эпилепсией.

Синкопальные состояния при СУИ QT обусловлены развитием полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт» («torsades de pointes») (TdP). TdP называют ещё «сердечным балетом», «хаотической тахикардией», «желудочковой анархией», «сердечным штормом», что по сути является синонимом остановки кровообращения. TdP - неустойчивая тахикардия (общее количество QRS комплексов при каждом приступе колеблется от 6 до 25-100), склонная к рецидивам (уже через несколько секунд или минут приступ может повториться) и переходу в фибрилляцию желудочков (относится к жизнеугрожающим аритмиям). К другим электрофизиологическим механизмам внезапной кардиогенной смерти пациентов с СУИ QT относят элек­тромеханическую диссоциацию и асистолию.

ЭКГ-признаки СУИ QT

1. Удлинение интервала QT превышающее норму для данной ЧСС более чем на 50 мс, независимо от причин, лежащих в его основе, общепризнанно считается неблагоприятным критерием электрической нестабильности миокарда. Комитет по патентованным лекарственным средствам Европейского Агентства по оценке медицинских продуктов (European Agency for the Evaluation of Medical Products) предлагает следующую интерпретацию продолжительности интервала QTc (табл. 2). Увеличение QTc на 30-60 мс у пациента, принимающего новые лекарственные средства, должно вызывать настороженность в отношении возможной связи с препаратом. Абсолютную продолжительность QTc свыше 500 мс и относительное увеличение более чем на 60 мс следует рассматривать в качестве угрозы TdP.
2. Альтернация зубца Т - изменение формы, полярно­сти, амплитуды зубца Т свидетельствует об электрической нестабильности миокарда.
3. Дисперсия интервала QT - разница между максимальным и минимальным значением интервала QT в 12 стандартных отведениях ЭКГ. QTd = QTmax - QTmin, в норме QTd = 20-50мс. Увеличение дисперсии интервала QT свидетельствует о готовности миокарда к аритмогенезу.

Отмечаемый в последние 10-15 лет растущий интерес к исследованию приобретенного СУИ QT расширил наши представления о внешних факторах, таких как различные заболевания, метаболические нарушения, электролитный дисбаланс, лекарственная агрессия, вызывающих нарушения функционирования ионных каналов сердца, аналогичные врожденным мутациям при идиопатическом СУИ QТ.

Клинические состояния и заболевания, тесно ассоциированные с удлинением интервала QT представлены в табл. 3.

Согласно данным, приведенным в докладе Центров по контролю и предупреждению заболеваний (Centers for Disease Control and Prevention) от 2.03.2001 г., в США растет частота внезапной сердечной смерти среди людей молодого возраста. Высказывается мнение, что среди возможных причин этого роста важную роль играют лекарственные средства. Объем потребления лекарств в экономически развитых странах постоянно увеличивается. Фармацевтика давно стала таким же бизнесом как и любой другой. Только на разработку нового продукта у фармацевтических гигантов в среднем уходит около 800 млн. долларов, что на два порядка выше, чем в большинстве других областей.

Наметилась отчетливая негативная тенденция в проведении фармкомпаниями все большего числа препаратов как статусных или престижных (lifestyle drugs). Такие лекарства принимают не потому, что они нужны для лечения, а потому что они соответствуют определенному образу жизни. Это Виагра и ее конкуренты Сиалис и Левитра; Ксеникал (средство для снижения веса), антидепрессанты, пробиотики, антигрибковые и многие другие препараты.

Другую тревожную тенденцию можно обозначить как Disease Mongering (торговлю болезнями). Крупнейшие фармкомпании, чтобы расширить рынок сбыта, убеждают вполне здоровых людей в том, что они больны и нуждаются в медикаментозном лечении. Количество мнимых недугов, искусственно раздуваемых до масштабов серьезных заболеваний, постоянно увеличивается. Синдром хронической усталости (синдром менеджера), климакс как заболевание, женская половая дисфункция, иммунодефицитные состояния, йоддефицит, синдром беспокойных ног, дисбактериоз, «новые» инфекционные заболевания становятся брендами для наращивания продаж антидепрессантов, иммуномодуляторов, пробиотиков, гормонов.

Самостоятельный и бесконтрольный прием лекарственных средств, полифармация, неблагоприятные комбинации препаратов и необходимость длительного приема лекарственных средств создают предпосылки для развития СУИ QT. Таким образом, индуцированное лекарствами удлинение интервала QT как предиктор внезапной смерти, приобретает масштабы серьезной медицинской проблемы. Разнообразные лекарственные препараты самых широких фармакологических групп способны приводить к удлинению интервала QT (табл. 4). Список препаратов, удлиняющих интервал QT, постоянно пополняется. Все лекарственные средства центрального действия удлиняют интервал QT, зачастую клинически значимо, и именно поэтому проблема лекарственно-индуцированного СУИ QT в психиатрии стоит наиболее остро .

В серии многочисленных публикаций доказана связь между назначением антипсихотиков (как старых, классических, так и новых, атипичных) и СУИ QT, TdP и внезапной смертью . В Европе и США предоставление лицензии для нескольких нейролептиков не допускали или откладывали, другие были сняты с производства. После сообщений о 13 случаях внезапной необъяснимой смерти, связанной с приёмом пимозида, в 1990 году было принято решение об ограничении его суточной дозы до 20 мг в сутки и лечении под контролем ЭКГ. В 1998 году после публикации данных о связи приёма сертиндола с 13 случаями серьёзной, но не фатальной аритмии (36 смертельных случаев были предположительными) фирма-производитель добровольно временно прекратила продажу препарата на 3 года. В том же году по поводу удлинения интервала QT тиоридазин, мезоридазин и дроперидол получили предостережение в форме «чёрной вставки», а зипразидон - полужирным шрифтом. К концу 2000 года по­сле смерти 21 человека вследствие приёма назначенного врачами тиоридазина, этот препарат стал препаратом второй очереди в лечении шизофрении. Вскоре после этого дроперидол был отозван с рынка его производителями. В Соединённом Королевстве выпуск атипичного антипсихотического препарата зипразидона откладывают, поскольку более чем у 10% пациентов, принимающих этот препарат, возникло лёгкое удлинение интервала QT.

Из антидепрессантов кардиотоксический эффект в наибольшей степени проявляют циклические антидепрессанты . По данным исследования 153 случаев отравления ТЦА (из которых 75% приходилось на амитриптилин) клинически значимое удлинение интервала QTс отмечалось в 42% случаев . Из 730 детей и подростков, получавших антидепрессанты в терапевтических дозах, удлинение интервала QTс > 440 мс сопровождало лечение дезипрамином в 30%, нортриптилином в 17%, имипрамином в 16%, амитриптилином в 11% и кломипрамином в 11% . Описаны случаи внезапной смерти, тесно ассоциированной с СУИ QT, пациентов, длительно получавших трициклические антидепрессанты , в т.ч. с посмертной идентификацией «slow-metabolizer» фенотипа CYP2D6 вследствие кумуляции препарата . Новые циклические и атипичные антидепрессанты более безопасны в отношении кардиоваскулярных осложнений, демонстрируя удлинение интервала QT и TdP лишь при превышении терапевтических доз.

Большинство психотропных препаратов, широко используемых в клинической практике, относятся к классу В (по W.Haverkamp 2001), т.е. на фоне их применения имеется относительно высокий риск возникновения TdP . По данным экспериментов in vitro, in vivo, секционных и клинических исследований антиконвульсанты, антипсихотики, анксиолитики, нормотимики и антидепрессанты способны блокировать быстрые калиевые HERG-каналы, натриевые каналы (вследствие дефекта гена SCN5A) и кальциевые каналы L-типа, вызывая, таким образом, функциональную недостаточность всех каналов сердца .

Кроме того, в формировании СУИ QT принимают участие хорошо известные кардиоваскулярные побочные эффекты психотропных препаратов . Многие транквилизаторы, нейролептики, препараты лития, ТЦА снижают сократимость миокарда, что в редких случаях может привести к развитию застойной сердечной недостаточности. Циклические антидепрессанты способны накапливаться в сердечной мышце, где их концентрация в 100 раз превышает уровень в плазме крови. Многие психотропные препараты являются ингибиторами кальмодулина, что приводит к нарушению регуляции синтеза протеинов миокарда, к структуральному повреждению миокарда и к развитию токсической кардиомиопатии и миокардита .

Следует признать, что клинически значимое удлинение интервала QT является грозным, но редким осложнением психотропной терапии (8-10% при лечении антипсихотиками ). По-видимому, речь идет о латентной, скрытой форме врожденного СУИ QT с клинической манифестацией вследствие лекарственной агрессии. Интересна гипотеза о дозозависимом характере воздействия препарата на сердечно-сосудистую систему, согласно которой для каждого антипсихотика существует своя пороговая доза, превышение которой и приводит к удлинению интервала QT. Считается, что для тиоридазина это 10 мг/сутки, для пимозида - 20 мг/сутки, для галоперидола - 30 мг/сутки, для дроперидола - 50 мг/сутки, для хлорпромазина - 2000 мг/сутки. Высказывается предположение, что удлинение интервала QT также может быть связано с электролитными нарушениями (гипокалиемией). Имеет значение и способ введения препарата.

Положение усугубляется сложным коморбидным церебральным фоном психически больных, который сам по себе способен вызывать СУИ QT. Необходимо также помнить, что психически больные получают препараты годами и десятилетиями, а метаболизм подавляющего большинства психотропных средств осуществляется в печени, с участием системы цитохрома Р450 . Лекарства, метаболизируемые определенными изомерами цитохрома Р450 представлены в табл. 5.

Кроме того выделяют 4 статуса генетически детерминированного метаболического фенотипа:

• экстенсивные (быстрые) метаболизанты (Extensive Metabolizers или fast), имеющие две активные формы энзимов микросомального окисления; в терапевтическом плане - это пациенты стандартных терапевтических доз;
• промежуточные метаболизанты (Intermediate Metabolizers), имеющие одну активную форму энзима и вследствие этого несколько сниженный лекарственный метаболизм;
• низкие или медленные метаболизанты (Poor Metabolizers или slow), не имеющие активных форм энзимов, вследствие чего концентрация препарата в плазме крови может возрастать в 5-10 раз;
• сверхинтенсивные метаболизанты (Ultra-extensive Metabolizers), имеющие три и более активных форм энзимов и ускоренный лекарственный метаболизм.

Многие психотропные препараты (особенно нейролептики, производные фенотиазина) оказывают гепатотоксическое действие (вплоть до развития холестатической желтухи), обусловленное комплексным (физико-химическим, аутоиммунным и прямым токсическим) воздействием на печень, что в ряде случаев может трансформироваться в хроническое поражение печени с нарушением ферментного метаболизма по типу «poor metabolizing» («бедного» метаболизма). Кроме того, многие нейротропные препараты (седативные, антиконвульсанты, нейролептики и антидепрессанты) являются ингибиторами микросомального окисления системы цитохрома Р450, главным образом, энзимов 2С9, 2С19, 2D6, 1A2, 3A4, 5, 7. Таким образом, создаются предпосылки для кардиоваскулярных осложнений при неменяющейся дозе психотропного препарата и при неблагоприятных лекарственных комбинациях.

Выделяют группу высокого индивидуального риска кардиоваскулярных осложнений при лечении психотропными препаратами. Это пациенты пожилого и детского возраста, с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией (заболевания сердца, аритмии, брадикардия менее 50 ударов в минуту), с генетическими повреждениями ионных каналов сердца (врождённый, в том числе латентный, и приобретённый СУИ QT), с электролитным дисбалансом (гипокалиемия, гипокальциемия, гипомагнеземия, гипоцинкемия), с низким уровнем метаболизма («poor», «slow» metabolizers), с дисфункцией автономной нервной системы, с выраженными нарушениями функции печени и почек, получающие одновременно препараты, удлиняющие интервал QT, и/или ингибирующие цитохром P450. В исследовании Reilly (2000) факторами риска удлинения интервала QT признаны возраст старше 65 лет (относительный риск, ОР=3,0), использование диуретиков (ОР=3,0), галоперидола (ОР=3,6), ТЦА (ОР=4,4), тиоридазина (ОР=5,4), дроперидола (ОР=6,7), высоких (ОР=5,3) и очень высоких доз нейролептиков (ОР=8,2).

Перед современным врачом стоят сложные задачи правильного выбора препарата из огромного количества лекарств (в России это 17 000 наименований!) по критериям эффективности и безопасности. Грамотное мониторирование интервала QT позволит избежать серьезных кардиоваскулярных осложнений психотропной терапии .

Литература

1. Buckley N, Sanders P. Cardiovascular adverse effects of antipsychotic drugs // Drug Safety 2000;23(3):215-228
2. Brown S. Excess mortality of schizophrenia, a meta-analysis.// Br J Psychiatry 1997;171:502-508
3. O’Brien P and Oyebode F. Psychotropic medication and the heart. // Advances in Psychiatric Treatment. 2003;9:414-423
4. Abdelmawla N and Mitchel AJ. Sudden cardiac death and antipsychotics drugs. // Advances in Psychiatric Treatment 2006;12:35-44;100-109
5. Herxheimer A, Healy D. Arrythmias and sudden death in patients taking antipsychotic drugs.// BMI 2002; 325:1253-1254
6. FDA issues public health advisory for antipsychotic drugs used for treatment of behavioral disorders in elderly patients (FDA talk Paper) Rochvill (MD): US Food and Drug Adminstration,2006
7. Schwartz PJ. The Long QT Syndrome. // Vol.7, Futura Publishing Company, Inc., Armonk, NY, 1997
8. Schwartz PJ, Spazzolini C, Crotti L et al The Jervell and Lange-Nielsen Sundrome: natural history, molecular basis and clinical outcome. // Circulation 2006;113:783-790
9. Бутаев Т.Д., Трешкур Т.В., Овечкина М.А. и др. Врождённый и приобретённый синдром удлинённог интервала QT (учебно-методическое пособие) Инкарт.Санкт-Петербург, 2002
10. Camm AJ. Drug-Induced Long QT Syndrome // Vol.16, Futura Publishing Company, Inc., Armonk, NY, 2002
11. Van de Kraats GB, Slob J, Tenback DE. .// Tijdschr Psychiatr 2007;49(1):43-47
12. Glassman AH and Bigger JR. Antipsychotic drugs: prolonged QTc interval, torsade de pointes and sudden death.// American Journal of Psychiatry 2001;158:1774-1782
13. Vieweg WVR. Neu-generation antipsychotic drugs and QTc-interval prolongation.// Primary Care Companion J Clin Psychiatry 2003;5:205-215
14. Mehtonen OP, Aranki K, Malkonen L et al. A survey of sudden death associated with the use of antipsychotics or antidepressant drugs: 49 cases in Finland.// Acta Psychiatrica Scandinavica 1991;84:58-64
15. Ray WA, Meredith S, Thapa PB et al. Antipsychotics and the risk of sudden cardiac death.// Archives of General Psychiatry 2001;58:1161-1167
16. Straus SMJM, Bleumink GS, Dieleman JP et al. Antipsychotics and the risk of sudden cardiac death.// Archives of Internal Medicine 2004;164:1293-1297
17. Trenton AJ, Currier GW, Zwemer FL. Fatalities associated with therapeutic use and overdose of atypical antipsychotics // CNS Drugs 2003;17:307-324
18. Victor W, Wood M. Tricyclic Antidepressants, QT Interval and Torsade de Pointes.// Psychosomatics 2004;45:371-377
19. Thorstrand C. Clinical features in poisoning by tricyclic antidepressants with special reference to the ECG.// Acta Med Scan 1976;199:337-344
20. Wilens TE, Biederman J, Baldessarini RJ et al. Cardiovascular effects of therapeutic doses of tricyclic antidepressants in children and adolescents.// J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1995;35:1474-1480
21. Riddle MA, Geller B, Ryan N. Another sudden death in a child treated with desipramine.// J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1993;32:792-797
22. Varley CK, McClellan J. Case study: two additional sudden deaths with tricyclic antidepressants.// J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1997;36:390-394
23. Oesterheld J. TCA cardiotoxicity: the latest.// J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1996;34:1460-1468
24. Swanson JR, Jones GR, Krasselt W et al. Death of two subjects due to imipramine and desipramine metabolite accumulation during chronic therapy: a review of the literature and possible mechanisms.// J Forensic Sci 1997;42:335-339
25. Haverkamp W, Breithardt G, Camm AJ et al. The potential for QT prolongation and proarrhythmia by non-antiarrhythmic drugs: clinical and regulatory implications. Report on a policy conference of the European Society of Cardiology // Eur Heart J 2000;21(5):1216-1231
26. Ogata N, Narahashi T. Block of sodium channels by psychotropic drugs in single quinea-pig cardiac myocytes // Br J Pharmacol 1989;97(3):905-913
27. Crumb WJ, Beasley C, Thornton A et al. Cardiac ion channel blocking profile of olanzapine and other antipsychotics. Presented at the 38th American College of Neuropsychopharmacology Annual Meeting; Acapulco, Mexico; December 12-16,1999
28. Jo SH, Youm JB, Lee CO et al. Blocade of the HERG human cardiac K+channel by the antidepressant drug amitriptyline.// Br J Pharmacol 2000;129:1474-1480
29. Kupriyanov VV, Xiang B, Yang L, Deslauriers R. Lithium ion as a probe of Na+channel activity in isolated rat hearts: a multinuclear NMR study.// NMR Biomed 1997;10:271-276
30. Kiesecker C, Alter M, Kathofer S et al. Atypical tetracyclic antidepressant maprotiline is an antagonist at cardiac HERG potassium channels.// Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2006;373(3):212-220
31. Tarantino P, Appleton N, Lansdell K. Effect of trazodone on HERGchannel current and QT-interval.// Eur J Pharmacol 2005;510(1-2):75-85
32. Jow F, Tseng E, Maddox T et al. Rb+ efflux through functional activation of cardiac KCNQ1/mink channels by the benzodiazepine R-L3 (L-364,373).// Assay Drug Dev Technol 2006;4(4):443-450
33. Rajamani S, Eckhardt LL, Valdivia CR et al. Drug-induced long QT syndrome: HERG K+ channel block and disruption of protein trafficking by fluoxetine and norfluoxetine.// Br J Pharmacol 2006;149(5):481-489
34. Glassman AH. Schizophrenia, antipsychotic drugs, and cardiovascular disease.// J Clin Psychiatry 2005;66 Suppl 6:5-10
35. Shamgar L, Ma L, Schmitt N et al. Calmodulin is essential for cardiac IKS channel gating and assembly: impaired function in long-QT mutations.// Circ Res 2006;98(8):1055-1063
36. Hull BE, Lockwood TD. Toxic cardiomyopaty: the effect of antipsychotic-antidepressant drugs and calcium on myocardial protein degradation and structural integrity.// Toxicol Appl Pharmacol 1986;86(2):308-324
37. Reilly JG, Ayis SA, Ferrier IN et al. QTc-interval abnormalties and psychotropic drugs therapy in psychiatric patients.// Lancet 2000;355(9209):1048-1052
38. Andreassen OA, Steen VM. .// Tidsskr Nor Laegeforen 2006;126(18):2400-2402
39. Kutscher EC, Carnahan R. Common CYP450 interactions with psychiatric medicines: A brief review for the primary care physician.//S D Med 2006;59(1):5-9
40. Kropp S, Lichtinghagen R, Winterstein K et al. Cytochrome P450 2D6 and 2C19 polymorphisms and length of hospitalization in psychiatry.// Clin Lab 2006;52(5-6):237-240
41. Daniel WA. The influence of long-term treatment with psychotropic drugs on cytochrome P450: the involvement of different mechanisms.// Expert Opin Drug Metab Toxicol 2005;1(2):203-217
42. Kootstra-Ros JE, Van Weelden MJ, Hinrichs JM et al. Therapeutic drug monitoring of antidepressants and cytochrome P450 genotyping in general practice.// J Clin Pharmacol 2006;46(11):1320-1327

Актуальность . Недостаточная информированность педиатров, терапевтов и неврологов о данном заболевании нередко приводит к трагическим исходам - внезапной смерти больных c синдромом удлиненного интервала QT (Long-QT syndrome - LQTS). Также у таких пациентов часто имеет место гипердиагностика эпилепсии вследствие клинической схожести синкопальных состояний (осложненных «судорожным синдромом»), которые неверно интерпретируют как классические эпилептические приступы .

Дефиниция . LQTS - представляет собой удлинение интервала QT на ЭКГ (более 440 мс), на фоне которого возникают пароксизмы желудочковой тахикардии типа «пируэт». Основная опасность заключается в частой трансформации указанной тахикардии в фибрилляцию желудочков, что нередко приводит к потере сознания (обмороку), асистолии и смерти больного (к внезапной сердечной смерти [ВСС]). В настоящее время LQTS относят к частым нарушениям ритма.

Справочная информация . Интервал QT - временной отрезок электрокардиограммы (ЭКГ) от начала зубца Q до возврата нисходящего колена зубца T к изолинии, отражающий процессы деполяризации и реполяризации миокарда желудочков. Интервал QT - общепринятый, и, в то же время, широко обсуждаемый показатель, отражающий электрическую систолу желудочков сердца. Он включает в себя комплекс QRS (быстрая деполяризация и начальная реполяризация миокарда межжелудочковой перегородки, стенок левого и правого желудочков), сегмент ST (плато реполяризации), зубец T (конечная реполяризация).

Наиболее важным фактором, определяющим продолжительность интервала QT, является ЧСС (частота сердечных сокращений). Зависимость носит нелинейный и обратно пропорциональный характер. Продолжительность интервала QT непостоянна как у индивида, так и в популяциях. В норме интервал QT составляет не менее 0.36 сек и не более 0.44 сек. Факторами, изменяющими его длительность, являются: [1 ] ЧСС; [2 ] состояние автономной нервной системы; [3 ] действие так называемых симпатомиметиков (адреналина); [4 ] электролитный баланс (особенно Ca2+); [5 ] некоторые лекарственные препараты; [6 ] возраст; [7 ] пол; [8 ] время суток.

Запомните ! В основе определения удлинения интервала QT лежит корректное измерение и интерпретация величины интервала QT относительно значений ЧСС. Длительность интервала QT в норме изменяется в зависимости от ЧСС. Для расчета (коррекции) величины интервала QT с учетом ЧСС (= QTс ) используют различные формулы (Bazett, Fridericia, Hodges, Фрамингемская формула ), таблицы и номограммы.

Удлинение интервала QT отражает увеличение времени проведения возбуждения по желудочкам, но подобная задержка импульса приводит к возникновению предпосылок для формирования механизма re-entry (механизма повторного входа волны возбуждения), то есть для повторной циркуляции импульса в одном и том же патологическом очаге. Такой очаг циркуляции импульса (гипер-импульсация) способен спровоцировать пароксизм желудочковой тахикардии (ЖТ).

Патогенез . Существует несколько основных гипотез патогенеза LQTS. Одна из них - гипотеза симпатического дисбаланса иннервации (снижение правосторонней симпатической иннервации вследствие слабости или недоразвития правого звездчатого ганглия и преобладание левосторонних симпатических влияний). Представляет интерес гипотеза патологии ионных каналов. Известно, что процессы деполяризации и реполяризации в кардиомиоцитах возникают вследствие движения электролитов в клетку из внеклеточного пространства и обратно, контролируемого К+-, Na+- и Са2+-каналами сарколеммы, энергетическое обеспечение которых осуществляется Mg2+-зависимой АТФазой. Предполагают, что в основе всех вариантов LQTS лежит нарушение функции различных белков ионных каналов. При этом причины нарушения этих процессов, ведущих к удлинению интервала QT, могут быть врожденными и приобретенными (см. далее).

Этиология . Принято выделять врожденный и приобретенный варианты синдрома LQTS. Врожденный вариант представляет собой генетически детерминированное заболевание, встречающееся в одном случае на 3 - 5 тысяч населения, причем от 60 до 70% всех больных составляют женщины. По данным Международного регистра, примерно в 85% случаев заболевание является наследственным, в то время как около 15% случаев представляют собой следствие новых спонтанных мутаций. На сегодняшний день выявлено более десяти генотипов, определяющих наличие разных вариантов синдрома LQTS (все они связаны с мутациями генов, кодирующих структурные единицы мембранных каналов кардиомиоцитов) и обозначаемых как LQT, но наиболее частыми и клинически значимыми являются три из них: LQT1, LQT2 и LQT3.

Вторичными этиологическими факторами LQTS могут быть лекарственные препараты (см. далее), электролитные нарушения (гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия); нарушениями со стороны ЦНС (субарахноидальные кровоизлияния, травма, опухоль, тромбозы, эмболия, инфекции); заболеваниями сердца (медленные сердечные ритмы [синусовая брадикардия], миокардиты, ишемия [особенно стенокардия Принцметала], инфаркт миокарда, кардиопатии, пролапс митрального клапана - ПМК [наиболее распространенной формой LQTS у молодых лиц является сочетание данного синдрома с ПМК; частота выявления удлинения интервала QT у лиц с ПМК и/или трикуспидального клапанов достигает 33%]); и др. разнообразные причины (малобелковая диета, употребление жирной животной пищи, хронический алкоголизм, остеогенная саркома, карцинома легкого, синдром Кона, феохромоцитома, сахарный диабет, гипотермия, операции на области шеи, ваготомии, семейный периодический паралич, яд скорпионов, психоэмоциональный стресс). Приобретенное удлинение интервала Q-T в 3 раза чаще встречается у мужчин и характерно для лиц более пожилого возраста с заболеваниями, при которых преобладает коронарогенное поражение миокарда.

Клиника . К самым ярким клиническим проявлениям LQTS, в большинстве случаев являющимся первопричиной обращения к врачу, следует отнести приступы потери сознания, или синкопе, которые обусловлены специфичной для LQTS жизнеугрожающей полиморфной ЖТ, известной как «torsades de pointes» (желудочковой тахикардии типа «пируэт»), или фибрилляция желудочков (ФЖ). С помощью ЭКГ-методов исследования наиболее часто в период приступа регистрируется особая форма ЖТ с хаотическим изменением электрической оси эктопических комплексов. Эта веретенообразная желудочковая тахикардия, переходящая в ФЖ и остановку сердца, была впервые описана в 1966 г. F. Dessertene у больного с LQTS во время синкопе, который дал ей название «пируэт» («torsades de pointes»). Зачастую пароксизмы (ЖТ) носят кратковременный характер, обычно заканчиваются спонтанно и даже могут не ощущаться (LQTS может не сопровождатья потерями сознания). Однако имеется тенденция к повторению в ближайшее время аритмических эпизодов, которые могут вызвать обморок и смерть.

читайте также статью «Диагностика желудочковых аритмий» А.В. Струтынский, А.П. Баранов, А.Г. Бузин; Кафедра пропедевтики внутренних болезней Лечебного факультета РГМУ (журнал «Лечебное дело» №4, 2005) [читать ]

В литературе отмечается стабильная связь провоцирующих факторов с синкопальными эпизодами. При анализе факторов, щих синкопе, установлено, что практически у 40% больных синкопальные состояния регистрируются на фоне сильного эмоционального возбуждения (гнев, страх). Примерно в 50% случаев приступы провоцируются физической нагрузкой (исключая плавание), у 20% - плаванием, в 15% случаев они происходят во время пробуждения от ночного сна, в 5% случаев - как реакция на резкие звуковые раздражители (телефонный звонок, звонок в дверь и др.). В случае сопровождения синкопе судорогами тонико-клонического характера с непроизвольным мочеиспусканием, иногда - дефекацией, дифференциальный диагноз между синкопальным состоянием с судорожным компонентом и большим эпилептическим припадком затрудняется вследствие схожести клинических проявлений. Однако внимательное изучение позволит обнаружить существенные отличия послеприступного периода у больных с LQTS - быстрое восстановление сознания и хорошая степень ориентации без амнестических нарушений и сонливости после окончания приступа. Для LQTS не характерны типичные для больных эпилепсией изменения личности. Основным отличительным признаком LQTS следует считать связь с установленными провоцирующими факторами, а также предсинкопальные состояния случаев данной патологии.

Диагностика . ЭКГ имеет нередко определяющее значение в диагностике основных клинических вариантов синдрома (длительность интервала QT определяют на основании оценки 3 - 5 циклов). Увеличение продолжительности интервала QT более чем на 50 мс по отношению к нормальным значениям для данной частоты сердечных сокращений (ЧСС) должно насторожить исследователя в плане исключения LQTS. Помимо собственно удлинения интервала QT, ЭКГ позволяет выявить и другие признаки электрической нестабильности миокарда, такие, как альтернация зубца T (изменение формы, амплитуды, длительности или полярности зубца Т, возникающих с определенной регулярностью, обычно в каждом втором комплексе QRST), увеличение дисперсии интервала QT (отражает гетерогенность продолжительности процесса реполяризации в миокарде желудочков), а также сопутствующие нарушения ритма и проводимости. Холтеровское мониторирование (ХМ) позволяет установить значения максимальной продолжительности интервала QT.

Запомните ! Измерение интервала QT имеет большое клиническое значение, главным образом, потому, что его удлинение может ассоциироваться с повышенным риском смерти, в том числе ВСС вследствие развития фатальных желудочковых аритмий, в частности, полиморфной желудочковой тахикардии [желудочковой тахикардии типа «пируэт» - torsade de pointes, (TdP)]. Удлинению интервала QT способствует множество факторов, среди которых особого внимания заслуживает нерациональное использование медикаментов, способных его увеличивать.

Лекарственные препараты, способные вызвать LQTS : [1 ] антиаритмические препараты: IА класс: хинидин, прокаинамид, дизопирамид, гилуритмал; IС класс: энкаинид, флекаинид, пропафенон; III класса: амиодарон, соталол, бретилиум, дофетилид, сематилид; IV класса: бепридил; другими антиаритмическими препаратами: аденозин; [2 ] сердечно-сосудистые препараты: адреналин, эфедрин, кавинтон; [3 ] антигистаминные препараты: астемизол, терфенадин, дифенгидрамин, эбастин, гидроксизин; [4 ] антибиотики и сульфаниламиды: эритромицин, кларитромицин, азитромицин, спирамицин, клиндамицин, антрамицин, тролеандомицин, пентамидин, сульфометаксозол-триметоприм; [5 ] антималярийные препараты: налофантрин; [6 ] антигрибковые препараты: кетоконазол, флуконазол, итраконазол; [7 ] трициклические и тетрациклические антидепрессанты: амитриптилин, норттриптилин, имипрамин, дезипрамин, доксепин, мапротилин, фенотиазин, хлорпромазин, флювоксамин; [8 ] нейролептики: галоперидол, хлоралгидрат, дроперидол; [9 ] антагонисты серотонина: кетансерин, зимелдин; [10 ] гастроэнтерологические препараты: цизаприд; [11 ] диуретики: индапамид и др. препараты, вызывающие гипокалиемию; [12 ] другие препараты: кокаин, пробукол, папаверин, прениламин, лидофлазин, теродилин, вазопрессин, препараты лития.

Подробнее о LQTS в следующих источниках :

лекция «Синдром удлиненного интервала QT» Н.Ю. Киркина, А.С. Вольнягина; Тульский государственный университет, медицинский институт, Тула (журнал «Клиническая медицина и фармакология» №1, 2018 ; стр. 2 - 10 ) [читать ];

статья «Клиническое значение удлинения интервалов QT и QTC на фоне приёма лекарственных препаратов» Н.В. Фурман, С.С. Шматова; Саратовский научно-исследовательский институт кардиологии, Саратов (журнал «Рациональная фармако-терапия в кардиологии» №3, 2013) [читать ];

статья «Синдром удлиненного интервала QT - основные клинико-патофизиологические аспекты» Н.А. Цибулькин, Казанская государственная медицинская академия (журнал «Практическая медицина» №5, 2012) [читать ]

статья «Синдром удлиненного интервала QT» Роза Хадыевна Арсентьева, врач функциональной диагностики центра психофизиологической диагностики Медико-санитарной части МВД РФ по РТ (журнал Вестник современной клинической медицины №3, 2012) [читать ];

статья «Синдром удлинённого интервала QT» рубрика - «Безопасность лекарственных средств» (журнал «Земский врач» №1, 2011) [читать ]

статья «Приобретенный синдром удлинённого интервала Q-T» Е.В. Мирончик, В.М. Пырочкин; Кафедра госпитальной терапии УО «Гродненский государственный медицинский университет» (Журнал ГрГМУ №4, 2006) [читать ];

статья «Синдром удлиненного интервала QT - клиника, диагностика и лечение» Л.А. Бокерия, А.Ш. Ревишвили, И.В. Проничева Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН, Москва (журнал «Анналы аритмологии» №4, 2005) [читать ]

© Laesus De Liro

Выделены гены, ответственные за Развитие заболевания, изучены функция кардиомиоцитов на молекулярном уровне и клинические проявления. Расшифровка мутаций генов, кодирующих белковые структурные элементы некоторых ионных каналов, позволила установить четкую взаимосвязь генотипа с фенотипом.

Патофизиология

Синдром удлиненного интервала ОТ развивается в связи с удлинением периода реполяризации кардиомиоцитов желудочков, что проявляется удлинением интервала ОТ на ЭКГ, предрасполагает к возникновению желудочковых нарушений ритма в виде тахикардии типа «пируэт», фибрилляции желудочков, внезапной сердечной смерти. Потенциал действия кардиомиоцита генерируется за счет скоординированной работы, по крайней мере, 10 ионных каналов (осуществляющих в основном транспорт ионов натрия, кальция и калия сквозь клеточную мембрану). Функциональные нарушения любого из этих механизмов (приобретенного характера или генетически обусловленные), приводящие к усилению токов деполяризации или ослаблению процесса реполяризации, могут вызвать развитие синдрома.

Врожденная форма синдрома

Хорошо изучены две наследственные формы данной патологии. Наиболее широко распространен синдром Романо-Уорда (аутосомно-доминантное заболевание с различной пенетрантностью, которое не имеет других фенотипических признаков) и встречающийся реже синдром Джервелла-Ланге-Нильсена - аутосомно-рецессивное заболевание, которое сочетается с глухотой. Современная генная классификация в настоящее время заменила эти эпонимы. Идентифицированы шесть хромосомных локусов (LQTS1-6), кодирующих шесть ответственных за возникновение патологии генов. Каждый из генетических синдромов также обладает характерными клиническими проявлениями.

Существует связь между врожденной и приобретенной формами. У носителей генетической аномалии характерные электрокардиографические признаки могут и не выявляться, однако при приеме препаратов, удлиняющих интервал QT, например эритромицина, у таких людей может развиться тахикардия типа «пируэт» и наступить внезапная смерть.

Приобретенная форма синдрома

Клинические проявления

Характерным признаком синдрома удлинения интервала ОТ являются повторные обмороки, провоцируемые эмоциональными или физическими нагрузками. При этом наблюдают аритмию типа «пируэт», которой часто предшествуют «короткие-длинные-короткие» сердечные циклы. Такие связанные с брадикардией феномены чаще встречают при приобретенной форме заболевания. Клинические признаки врожденной формы обусловлены отдельными генетическими мутациями. К сожалению, первым клиническим проявлением заболевания может стать внезапная сердечная смерть.

ЭКГ. Длительность корригированного интервала ОТ составляет более 460 мс и может достигать 600 мс. По характеру изменений зубца Т можно определить конкретную генную мутацию. Нормальный интервал ОТ при наличии заболевания у членов семьи не исключает возможность носительства. Степень удлинения интервала ОТ варьирует, поэтому дисперсия интервала ОТ у таких пациентов также повышена.

Нормальный корригированный QT - ОТЛ/(интервал RR) = 0,38-0,46 с (9-11 маленьких квадратов).

Синдром удлиненного интервала QT: лечение

Обычно эпизоды аритмии типа «пируэт» непродолжительны и проходят самостоятельно. Длительные же эпизоды, вызывающие нарушения гемодинамики, должны быть немедленно устранены с помощьк кардиоверсии. При рецидивирующих приступах или после остановки сердца вводят внутривенно, а затем капельно раствор магния сульфата и затем, при необходимости, проводят временную кар диостимуляцию (частота 90-110). В качестве подготовительной терапии перед стимуляцией начинают инфузию изопреналина.

Приобретенная форма

Причины развития синдрома следует выявить и устранить. Необходимо прекратить прием препаратов, вызывающих удлинение ОТ. Перед получением результатов анализов крови следует ввести магния сульфат. Необходимо быстрое определение уровня калия в сыворотке крови, газового состава крови. При снижении уровня калия менее 4 ммоль/л необходима коррекция его уровня до верхней границы нормы. Продолжительное лечение обычно не требуется, но если причиной патологического состояния является неустранимая блокада сердца, нужна установка постоянного кардиостимулятора.

Врожденная форма

Большинство эпизодов провоцируется резким возрастанием активности симпатической нервной системы, поэтому лечение должно быть направлено на предотвращение таких ситуаций. Наиболее предпочтительными препаратами служат β-адреноблокаторы. Пропранолол уменьшает частоту рецидивов у пациентов с клиническими проявлениями. При отсутствии эффекта или непереносимости β-адреноблокаторов альтернативой является хирургическая денервация сердца.

Стимуляция сердца уменьшает симптоматику при брадикардии индуцированной приемом β-адреноблокаторов, а также в ситуациях, когда паузы в работе сердца провоцируют клинические проявления (LOT3). При врожденной форме кардиостимуляторы никогда не рассматриваются в качестве монотерапии. Имплантация дефибриллятора должна проводиться только при высоком риске внезапной сердечной смерти или в случае, когда первым проявлением заболевания была внезапная сердечная смерть с последующей успешной реанимацией. Установка дефибриллятора предупреждает внезапную сердечную смерть, но не предотвращает рецидивов тахикардии типа «пируэт». Повторные разряды при непродолжительных эпизодах могут
значительно снижать качество жизни пациентов. Тщательный отбор пациентов, одновременное назначение β-адреноблокаторов, выбор режима работы дефибрилляторов помогают достичь успеха в лечении таких пациентов.

Бессимптомные пациенты

Проведение скрининга среди членов семьи больного позволяет выявить лиц с синдромом удлиненного интервала ОТ, которые никогда не имели клинической симптоматики. Большинство пациентов не погибают от синдрома удлинения интервала ОТ, но находятся в группе риска наступления летального исхода (риск в течение жизни составляет 13% при отсутствии лечения). Необходимо оценить соотношение эффективности пожизненного лечения с возможным развитием побочных эффектов и риска наступления внезапной сердечной смерти в каждом конкретном случае.

Определение риска развития внезапной смерти - сложная задача, но при точном знании характера генетической аномалии она становится проще. Последние исследования показали необходимость начала лечения при LOT1 с удлинением корригированного интервала ОТ более 500 мс (как для мужчин, так и для женщин); при LQT2 - у всех мужчин и женщин при увеличении интервала QT более 500 мс; при LQT3 - у всех пациентов. В каждом случае требуется индивидуальный подход.