Биодоступность железа и влияние ионов кальция на ее эффективность. Метаболизм железа: современные представления Ингибиторы абсорбции железа в жкт

Железо, незаменимый элемент для роста и выживания организмов, играет важную роль в многочисленных биологических функциях. Его участие особенно очевидно в транспорте кислорода гемоглобином, в синтезе ДНК (в составе коэнзима редуктазы рибонуклеотидов) и в активности оксидоредукции многочисленных митохондриальных энзимов.

Количество железа в организме чрезвычайно стабильно и определяется равновесием между поступлением и исходом этого металла. Механизмы регуляции движения железа длительное время оставались не понятными. За последние годы были открыты многие протеины, вызывающие особый интерес. Некоторые из них участвуют в абсорбции железа из пищи на апикальном полюсе дуоденальных энтероцитов, тогда как другие, принимают участие в транспорте этого металла в плазму на базолатеральном полюсе тех же энтероцитов. Также были открыты два основных регулятора гомеостаза железа, протеин HFE и гепсидин. Применение моделей на животных и молекулярные генетические исследования различных форм гемохроматоза человека произошли именно из тех новых знаний, которые привели к эволюции старых моделей.

Взрослый человек обладает приблизительно 4 г железа. Последнее обеспечивается за счет очень небольшой части поступающей с пищей и в основном за счет рециклирования железа, начиная с лизиса старых кровяных телец. В этом последнем механизме особенно задействованы макрофаги селезенки и красного костного мозга, и в меньшей мере, клетки Kupffer. От 60 до 70% железа инкорпорированы в гемоглобин. Приблизительно 10% находится в миоглобине, цитохромах и энзимах содержащих железо. Остальное железо переходит в запас железа или в форме ферритина (легко мобилизируемая форма резерва) или в форме гемосидерина (трудно мобилизуемая форма резерва). Плазматический транспорт включает трансферритиновое железо и составляет приблизительно 1% железа от общего объема организма.

Ежедневные потери железа чрезвычайно малы, порядка 1 мг в день. В основном они осуществляются через пищеварительный тракт: десквамация эпителиальных клеток кишечника, микрокровотечения и потери с желчью. Железо также теряется и при десквамации эпителиальных клеток кожи, и в меньшей степени с мочой. Компенсация этих потерь имеет фундаментальное значение и происходит путем абсорбции железа из пищи. Интестинальная абсорбция представляет главный этап, который должен тщательно регулироваться; человеческий организм не имеет средств контроля за его экскрецией. Регуляция этой абсорбции сама находится под воздействием общего содержания железа в организме, эритропоетической активности, гипоксии и содержания железа и природы питания.

1. Интестинальная абсорбция железа
Энтероциты ворсинок двенадцатиперстной кишки и проксимальной части jejunum ответственны почти за полную абсорбцию геминического и негеминического железа. Эти энтероциты являют-ся результатом созревания и миграции мультипотентных исходных клеток, располагающиеся в дуоденальных криптах. Чтобы попасть из интестинального просвета в плазму, железо должно пересечь апикальную мембрану, сам энтероцит, а затем базолатеральную мембрану.
Геминическое железо эндоцитируется с молекулой гема после сливания с потенциальным, пока еще не идентифицированным, рецептором. Затем железо освобождается в энтероците после отторжения молекулы гема гем-оксигеназой.

Что касается абсорбции железа не геминического на уровне апикального полюса энтероцита, то наиболее вероятный механизм - это участие транспортера дивалентного катиона DMT1. В этом случае атомы феррического железа поступившие с пищей сначала редуцируются в атомы фер-ритического железа ферриредуктазой, называемой Cybrd1, затем захватываются этим транс-портером. Значение этого пути абсорбции было продемонстрировано открытием у гомозиготных животных по спонтанной мутации в гене SLCIIA2 (мыши mk и крысы Belgrad) тяжелой микроци-тарной анемии. Эта анемия возникает в результате нарушения интестинальной абсорбции али-ментарного железа клетками эритропоэтической линии.

Второй механизм, также определяющий абсорбцию не гематического железа, включает комплекс муцин-интегрин-мобильферритин. Эта модель абсорбции, точный механизм которой не до конца выяснен, был предложен только группой Conrad et Umbreit.

Транспорт железа внутрь энтероцита остается малопознанным. Потенциальная токсичность этого металла предполагает, что он находится в комплексе с мелкими молекулами или внутриклеточными протеинами шаперонами. Некоторые авторы указывают на возможную роль протеина гефестина, а другие на таковую мобильферритина и параферритина. После захвата железо может быть направлено в сторону ферритина, где протеины энтероцита могут использовать его в качестве неорганического кофактора, или к базальному полюсу энтероцита. В первом случае абсорбированное железо будет утрачено в процессе естественной десквамации энтеро-цитов, тогда как во втором, оно будет находиться в резерве, чтобы быть направленным в общую циркуляцию.

Процесс высвобождения железа в сторону общей циркуляции включает по меньшей мере два протеина, которые были идентифицированы совсем недавно. Первый под названием ферропортин, это трансмембранная молекула ответственная за транспортировку ferreux железа. В любом случае экспримируясь единственно на базальном полюсе энтероцита, его будет недостаточно чтобы обеспечить выход железа. Функциональные исследования фактически показали, что этот механизм делает неизбежным активность второго протеина, феррооксидазы, представляемого гефестином. Роль ферропортина в транспорте железа было подтверждена in vivo недавним описанием у людей перегрузок железа, возникших в результате мутации в гене SLC40AI, кодирующего этот протеин. Роль протеина гефестина была выяснена обнаружением у мышей Sla (Sex-linked anaemia), представляющим фенотип микроцитарной анемии вторичной к недостатку экспорта железа энтероцитом в плазму. Этот недостаток является следствием делеции в гене, кодирующим гефестин. Эта анемия могла быть скореггирована путем паренетерального введения железа, но оставалась рефрактерной к оральному введению, что также подтверждало наличие аномалии на уровне интестинальной абсорбции.

2. Транспорт и целлюлярная абсорбция железа
Железо поступающее из энтероцитов (5%) и из рециклажа старых эритроцитов системы мононуклеарных макрофагов (95%) в нормальных условиях в основном переводится в костный мозг, где оно необходимо для синтеза гемоглобина. Фракция железа не предназначенная для костного мозга делится между другими различными местами утилизации и местами накопления представленными макрофагами, но в основном, гепатоцитами, особенно чувствительными к перегрузкам железом.

Железо транспортируется в плазму в основном в форме железа связанного с трансферрином. Комплекс железо-трансферрин затем захватывается рецептором 1 трансферрина (RTf1), присутствующим в различных органах, в частности печени и эритропоетических клетках. Во время перегрузок железа появляется особая биохимическая форма железа. Речь идет о железе не связанном с трансферрином, особенностью которого в отличие от железа связанного с трансферрином, является преимущество захвата печенью. Эта форма железа способного генерировать свободные радикалы, не поддается любой из известных форм регуляции и в весьма значительной степени способствует осложнениям связанным с перегрузками железом.

3. Становление клеточного железа
После проникновения в клетку железо должно быть правильно распределено между различными пулами, представленными пулом транзита, функциональным пулом и пулом накопления.

3.1 Пул транзита
Также называемого пул железа «малого молекулярного веса» или пул лабильного железа, это последнее представляет une plaque tournante, проходя через которую железа направляется или в функциональный пул, или в пул накопления. Выражаясь более точно, речь идет о железе, присутствующем в цитозоле в ферритической и/или феррозной форме, связанного с химическими соединениями, вероятно малого молекулярного веса, особенности которого еще надо установить.

3.2. Функциональный пул
Этот пул соответствует количеству железа необходимого и достаточного, чтобы обеспечить по-требности различных путей метаболизма необходимых для выживания клетки. Этот также связан с межклетчными коммуникациями. В частности речь идет о железе инкорпорированном в геминические протеины, такие как гемоглобин и цитохромы, а также о железе кофакторе различных энзиматических реакций, таких, например, как рибонуклеотид редуктаза.

3.3. Пул накопления
Главным образом он представлен железом инокорпорированным в виде ферритина и в меньшей степени железом инкорпорированным в гемосидерин.

4. Регуляция гомеостаза железа
Среди множественным механизмов конкурирующих в поддержании гомеостаза железа три феномена представляются особенно важными:
· абсорбция железа, начиная с просвета пищеварительного тракта энтероцитами, которая адаптирована до определенного уровня к ежедневным потерям и контролирует глобальное содержание железа в организме;
· система IRE/IRP (Iron Responsive Element/Iron Regulatory Protein) позволяет каждой клетки определять количество проникающего в нее железа и перенаправлять его при необходимости в сторону ферритина в целях предохранения клетки от пагубного эффекта перегрузкой цитозоли-ческого железа;
· эритрофагоцитоз и рециклаж железа эритроцитов предоставляет право распределения железа в плазме совокупности клеток и обеспечивает при этом биодоступность железа, имеющегося в организме. В отношении этого механизма или регуляции этого феномена в настоящее время имеется очень мало данных.

Эти три элемента таким образом соответственно участвуют в стабилизации запаса железа в организме, в овладении клеточным метаболизмом железа и распределении биодоступного железа.

4.1. Регуляция интестинальной абсорбции железа
Эта регуляция является важнейшей, так как человеческий организм не имеет средств контроля за его экскрецией. Если механизмы позволяющие регулировать эту абсорбцию еще не до конца известны, тем не менее есть сообщения о том что:

· клетки дуоденальных крипт кажется просвещены в отношении потребностей организма в железе и, в свою очередь, програмируют количества необходимого для абсорбции на уровне зрелых клеток ворсинок. Природа этого молекулярного сигнала еще пока неизвестна. Этот процесс разворачивается в течение двух трех дней с отсрочкой соответствующей созреванию и миграции энтероцитов на уровне интестинальной ворсичатости, местах абсорбции железа. Согласно Frazer et Anderson эта схема недостаточна для объяснения быстрых изменений происходящих на уровне интестинальной абсорбции железа при острой воспалительной реакции или после переливания ретикулоцитов. Также согласно этим авторам сигналы, модулирующие эту абсорбцию, оказывают непосредственный эффект на зрелые энтероциты дуоденальной ворсинчато-сти.; клетки крипт не играют никакой непосредственной роли в регуляции этого процесса;

· интестинальная асборбция железа контролируется количеством железа, недавно поступившего с пищей. В этом случае говорят об алиментарном регуляторе. Также чрезмерное количество железа в пище в течение нескольких дней может привести снижение обычно существующей абсорбции из пищи. Этот феномен, называемый слизистый блок, может наблюдаться даже при обеднении организма железом.

· У здорового индивидуума интестинальная абсорбция железа изменяется обратно пропорционально количеству запасенного железа и, наоборот, прямо пропорционально активности эритропоэза. В этой связи Finch предположил существование двух регуляторов: регулятор stock-зависимый, который осуществляет контроль по содержанию железа в организме и регуля-тор эритрозависимый, регулирующий по потребностям эритропоэза. Последние оказывают воздействие на процесс общего интестинального контроля (информируя криптические клетки), но последовательно и с разными количественными эффектами. Также stock-зависимый фактор позволяет увеличивать интестинальную абсорбцию железа, когда потребности остаются ограниченными 1 или 2 мг в день. Его вмешательство оказывается типично необходимым при менструальных потерях. Более значительные потребности порядка 3-4 мг в день включают активацию фактора эритро-зависимого. Это особенно заметно в случаях добровольного изъятия крови (доноры) или в целях лечебных. Эти два регулятора должны быть представлены двумя плазматическими растворимыми агентами, способными коммуницировать с различными сайтами участвующими в утилизации; относительно отдаленными друг от друга сайтами.

Недавно полученные результаты утверждают, что одним из кандидатов на функцию регулятора может быть гепсидин.

4.1.1. Гепсидин
Этот антимикробный пептид, синтезируемый в печени в форме препропептида из 84 аминокислот экскретируется в циркуляцию в форме зрелого структурированного пептида из 25 амино-кислот в присутсвтии восьми цистеинов, образующих четыре дисульфурных моста.

Участие гепсидина в метаболизме железа было выявлено по результатам работ двух различных групп применявшими общий подход сустрактивных банков между РНК мышей перегруженных и мышей контрольной группы. Значение роли гепсидина может быть подтверждено:

· описанием у трансгенных животных, сверхэкспримированных к гепсидину, глубокого обеднения железом с развитием гипохромной тяжелой микроцитарной анемии и плюс часто летальной в перинатальном периоде. Это наблюдение подтверждает роль гепсидина в трансплацентарном захвате железа;
· описание регрессии хронической рефрактерной анемии при хирургическом удалении аденомы печени чрезмерно выделявшей гепсидин;
· недавнее описание ассоциации между мутациями гена кодирующего гепсидин и наличием фенотипической картины тяжелого ювенильного гемахроматоза, демонстрирующим также зна-чительное участие гепсидина в метаболизме железа.

Гипотеза эндокринного действия этой молекулы была рассмотрена, но предполагается взаимодействие с одним или несколькими партнерами, которые требуют идентификации. Полученные данные к настоящему времени заставляют заниматься поиском взаимодействия этого мощного гормона с другими протеинами участвующими в метаболизме железа. Молекула HFE и протеины связанные с ней, рецептор 1 трансферрина и бета-2микроглобулина или также рецептор 2 трансферритина, могли бы представлять мишени выбора.

Гепсидин, вырабатываемый в избытке, вызывает снижение абсорбции железа и благоприятствует его задержке в макрофагальной системе. И наоборот, пониженный уровень выработки гепсидина оказывает благоприятствующий эффект на абсорбцию железа и сокращении его за-держки в макрофагах; это соответствует фенотипу наблюдаемому при генетическом гемохроматозе связанном с геном HFE. Сходный фенотип мышей с дефицитом протеина HFE или гепси-дина с самого начала указывал на то, что эти два протеина одним и тем же образом воздействовали на проведение сигнала между тканевым железом и энтероцитом. Эта гипотеза получила поддержку открытием у мышей как и у дюдей недостатка активации синтеза гепсидина в ответ на перегрузку железом при мутировавшем или инактивированном протеине HFE. Введение трансгенного гепсидина мышам с дефицитом протеина HFE кроме того мешает развитию перегрузки железом. Эти работы показывают однако, что протеин HFE «дикий» участвует в регуляции экспрессии гена кодирующего гепсидин (ген HAMP) в ответ на избыточное накопление железа в печени. Он приводит в этих случаях к активации экспрессии гена HAMP. Наиболее часто встречающая мутация гена HFE (мутация C282Y), наоборот, по своей сути представляет недостаток стимуляции гена кодирующего этот пептид.

Роль гепсидина в контроле метаболизма железа энтероцитарного, плацентарного и макрофагального очевидна, но не может сама по себе учитывать все физиопатологические ситуации на-блюдаемые у животных, как и при генетических гемохроматозах человека. На пример, Weinstein et al продемонстрировали снижение РНКm кодирующего гепсидин у мышей со снижением железа в результате генетического дефицита энтероцитарного захвата железа (мыши mk и Sla). То же самое парадоксальное снижение отмечалось у трансферритинемических мышей, проявляющих одновременно анемию из-за дефицита инкорпорации железа в эритробласты и значительную перегрузку железом печени. Это последнее обстоятельство заставляет предполагать сигнал эритроидного происхождения в контроле за экспрессией гепсидина. Также возможно, что регуляторы накопления и эритроиды используют общий сигнал и, что регуляция интестинальной абсорбции железа в зависимости от потребностей железа, является опосредованной (непрямой). Сигнал медуллярного происхождения (не идентифицированный) посылается к печени, которая при этом играет центральную роль в выработке гепсидина. Гепсидин становится как бы центром этой сети, играя роль настоящего гормона. Это вещество стало уже диагностическим инструментом и может стать новым средством терапии. Гепсидин сам по себе, его аналоги, а также игибиторы этого синтеза могли стать новыми фармакологическими агентами. Только полное выяснение этих механизмов действия и их регуляции позволило бы установить его ме-сто в лечении пациентов. Возможности взаимодействия гепсидина с недавно открытым протеи-ном, получившим название гемоювенилин, еще более усложнит предлагаемую схему регуляции метаболизм железа гепсидином.

4.1.2. Протеин HFE
Этот протеин, состоящий из 343 аминокислот кодируемый геном HFE относится к семейству комлекса Главной Тканесовместимости класс I. Кристаллографический анализ последнего, рН-метрия нейтральная и в присутствии железа позволил выявить фиксацию атомов железа что указывает, что его роль в метаболизме этого металла может быть только опосредованной. Ис-следования ко-иммуннопреципитации показали, что протеин HFE дикий взимодействует с b2-микроглобулином (b2m); взаимодействие необходимое для направления этого протеина HFE на поверхность клетки. Также было показано, что комплекс HFE-b2m ассоциирует с RTf1; также предполагая роль HFE в захвате железа через этот рецептор.

Хотя точные механизмы, позволяющие протеину HFE оказывать действие на уровне криптиче-ский интестинальных клеток, пока еще не установлены, существует консенсус в отношении дей-ствия этого протеин на этом уровне как информатора потребностей организма в железе. В случае функциональной несостоятельности HFE (связанной с наличием гомозиготного состояния по мутации C282Y) состояние каренции железа при этом замечается клетками дуоденальных крипт. Последние стимулируют в свою очередь интестинальную абсорбцию алиментарного железа, несмотря на перегрузку железом организма. Эти данные также позволяют делать предпо-ложение о непосредственном энтероцитарном влиянии мутации C282Y. Сам факт наблюдения того, что мутантные по HFE мыши сохраняют способность регулировать абсорбцию железа или во всяком случае лимитирует интестинальную роль этого протеина HFE. Эта роль также ста-вится под вопрос в связи с открытием гепсидина. Участие этого пептида в метаболизме железа фактически приводит к поиску отношений этого пептида и протеина HFE. Как мы указывали ра-нее, протеин HFE дикий участвует в регуляции экспрессии гена HAMP. По разным авторам ос-новной сайт действия протеина HFE располагается не на уровне криптических клеток, а на уровне гепатоцитов. Согласно модели, характер которой в высшей степени спекулятивен, Frazer et Anderson предположили, что HFE вступает в конкуренцию на уровне гепатоцитов с трансфериином в борьбе за RTf1. Выработка гепсидина таким образом коррелируется количеством сво-бодных HFE молекул на поверхности клетки. Мутации в гене HFE при этом ответственны за снижение выработки гепсидина и несоответствующую интестинальную абсорбцию железа.

Механизмы, с помощью которых отсутствие протеина HFE на поверхности клетки вызывает гиперабсорбцию и перегрзку железом, остаются непонятными. Также и в отношении значения физиологии взаимодействия между этим протеином и рецептором трансферрина. Взаимосвязь между гепсидином и протеином HFE также нуждается в уточнении.

4.1.3. Рецептор 2 трансферрина (RTf2)
Этот последний получил свое название благодаря определенной степени гомологии с рецептором 1 трансферрина (RTf1). В отличие от RTf1, который экспремируется убиквитарно, этот рецептор экспримируется преимущественно в печени и эритроидных прекурсорах. Он способен связывать трансферрин в зависимости от рН, но с аффинитовностью в 25 раз меньшей таковой RTf1, подтверждая тем самым, что захват железа не является принципиальной или уникальной функцией этого рецептора. Эта гипотеза подтверждается открытием мутаций гена кодирующего этот рецептор у пациентов проявляющих фенотип гемохроматоза, связанного с геном HFE. Эти последние наблюдения подтверждают роль регулятора RTf2. Кроме того, было открыто схожее распределение RTf1 и RTf2 в клетках играющих важную роль в регуляции гомеостаза железа, то есть в гепатоцитах и энтероцитах крипт и дуоденальной ворсинчатости. Распределение RTf2, наоборот, весьма отличается от такового RTf1 в тканях не принимающих участия в регуляции метаболизма железа. Предположив, что RTf2 способен связывать трансферрин, он мог пред-ставлять «детектор» количества железа в организме или участвовать в более сложном меха-низме работающем в этом определении. Согласно гипотетической модели Townsend et Drakesmith, утрата функции RTf2 будет проявляться в продолжительной недооценке насыще-ния трансферрином клетками крипт и, соответственно, гиперабсорбцией железа зрелыми энтероцитами.

Внутри клеток дуоденальных крипт, Griffiths et Cox показали, что RTf2 ко-локализуется с протеином HFE диким. Хотя в нормальной дуоденальной ткани распределение RTf2 оказывается в основном интрацеллюлярным; по велисине дефицита протеина HFE, RTf2 главным образом локализуется на уровне целлюлярных мембран, в частности, на базолатеральной поверхности. В этой же работе авторы сообщают, что добавление железа, связанного с трансферином, к клеткам Caco-2 в культуре явно стимулирует взаимодействие между эндогенным RTf2 и HFE внутри везикулярной области. Эти везикулы представляют вероятно субпопуляцию отличную от эндосом, участвующие в захвате и рециклаже железа, связанного с трансферрином в интестиналных криптах.

Мыши, страдающие нарушением гена гепсидина, проявляют фенотип схожий с таковым у мышей TfR2Y245X (мыши гомозиготные по мутации Y245X, ортологичной мутации Y250X, идентифицируемой у больных). Это наблюдение позволило разным авторам выдвинуть гипотезу в от-ношении RTf2, как точном информаторе для гепатоцитов. Он информирует последние о коли-честве плазмического железа, определяя насыщение трансферрином, и также оказывая влия-ние на выработку гепсидина. Согласно этой модели утрата функции RTf2 могла бы привести к снижению гепатического захвата железа приводя к снижению выработки гепсидина, что вызывало бы при этом увеличение интестинальной абсорбции железа и уменьшение его захвата мак-рофагами.

Большое сходство фенотипов перегрузки железом, наблюдаемых у мышей и/или индивидуумов с нарушениями в генах кодирующих HFE, RTf2 и гепсидин, фактически укладывается в гипотезу об участии этих молекул в том же пути регуляции.

4.2. Регуляция гомеостаза железа в клетках: система IRE/IRP
Одним из наиболее известных актеров посттранскрипционной регуляции у кариоцитов является система IRE/IRP (IronRespnsuve Element/Iron Regulatory Protein). Так смогли быть идентифицированы клонирование cDNAs рецептора трансферрина и цепей ферритина, как и элементов участвующих в железо-зависимой регуляции перевода этих протеинов. Эта регуляция в основном распространяется в неэритроцитарных клетках путем осуществления синтеза ферритина и RTf1. Цепи ARNm L и H ферритина, а также эритропоетической d-аминолевуноловой кислоты синтазы (eALAS), митохондриальной аконитазы и ферропортна представляют собой IRE в сво-ем регионе 5’ не-переводимом (5’UTR). ARNm DMT1 и трансферрина обладают сами по себе соответственно одной и пятью секвенциями IRE в своем регионе 3’ не переводимом (3’UTR). Эффект связи IRP/IRE отличен, так как секвенция IRE локализована в 5’ или 3’UTR. Фактически связь IRP c IRE в регионе 5’ UTR препятствует рассматриваемому переводу ARNm, при том, что, если IRE локализуется в 3’ UTR, то связь IRP-IRE мешает деградации этой ARNm и позво-ляет в связи с удлинением своей жизни, перевод а также более значительную выработку протеинов. Роль IREs в контроле за экспрессией ферропортина и DMT1 по внутриклеточной концентрации железа, наоборот остается спорной.

У лиц с гемохроматозом отмечалось что активность связи IRPs особенно повышена в клетках интестинальных крипт, как и в клетках мононуклеарных макрофагов. Это показывает, что эти клетки обладают функциональными характеристиками клеток с дефицитом железа, несмотря на перегрузку железом организма.

5. Заключение
Представление о молекулярных механизмах контроля гомеостаза железа быстро углубляется за последние годы благодаря методам молекулярной генетики и идентификации большого количества протеинов участвующих в метаболизме этого металла. Анализ экспериментальных моделей (носителей естественных мутаций или экспериментальных) и изучение заболеваний человека, связанных с нарушениями метаболизма железа, также внесли свою лепту. Они позволили и выявить комплексность биохимических сплетений задействованных в поддержании баланса железа в организме, хотя и без достаточного понимания всех механизмов. Имеются многочис-ленные аргументы в пользу того, что интестинальная гиперабсорбция железа не является единственной причиной генетического гемохроматоза, но что макрофаги, как и клетки печени, по меньшей мере, играют такую же важную роль, как и энтероциты в развитии этой наследственной перегрузки железом.

Новый этап исследований этого метаболизма состоит в дальнейшем изучении экспрессии совокупности генов различных типов клеток с помощью нанотехнологий в различных условиях перегрузки или недостатка железа.

Цинк - это основной минерал, который задействован в регуляции работы многих ферментов. Также он обладает антиоксидантным и иммуностимулирующим действием. Цинк очень часто используют для снижения частоты заболеваемости и для поддержки оптимального уровня тестостерона. Цинк - один из 24 микронутриентов, который необходим для выживания. Он содержится в мясе, яйцах и бобовых. Устрицы так же являются хорошим источником цинка. Цинк также известен как афродизиак и повышающий уровень тестостерона микроэлемент, но он увеличивает количество тестостерона только в том случае, если имеется дефицит цинка. Цинк также очень важен для нормального функционирования ферментов, гормонов и иммунной системы. В очень больших дозах цинк может ингибировать ароматазу и тем самым снижать уровень эстрогена. Так же он является мощным антиоксидантом и приносит пользу при заболеваниях предстательной железы. Также цинк участвует в восстановлении слизистого слоя кишечника, когда употребляется в высоких дозах. Цинк выводится из организма с потом и его восполнение очень важно для атлетов, которые не получают достаточного количества цинка с едой.

Цинк не является стимулятором!

Цинк является:

Одним из основных витаминов или минералов.

Иммуностимулятором

Хорошо усваивается с:

Зеленым чаем (увеличивает всасывание)

Обладает хорошим эффектом на:

Депрессию и настроение

Сахарный диабет 2 типа и инсулинорезистентность

Уровень тестостерона (повышает)

Не очень хорошо сочетается с:

Железом (нарушается всасывание железа, когда дозировки обоих микроэлементов более 10 мг и принимались на голодный желудок; в других случаях ингибирования не происходит)

Соляной кислотой (снижает уровень всасывания железа)

Цинк: инструкция по применению

У цинка имеется две стандартные дозировки: низкая дозировка - 5-10мг. и высокая - 25-45мг. Низкие дозировки используются для ежедневной профилактики, в то время как высокие дозы принимаются при высоком риске дефицита цинка.

Разные формы препаратов цинка содержат разное количество цинка, которое определяется молекулярным весом молекулы цинка (как правило, на этикетке отмечается вес):

Цитрат цинка примерно содержит 34% цинка. Для того, чтобы принять 50мг цинка, следует принять 146мг цитрата цинка.

Сульфат цинка примерно содержит 22% цинка. Для дозы в 50мг следует принять 220мг. сульфата цинка.

Глюконат цинка примерно содержит 13% цинка. Для дозы в 50мг следует принять 385мг глюконата цинка.

Монометионин цинка содержит примерно 21% цинка. Для дозы в 50мг следует принять 238мг монометионина цинка.

Цинк рекомендуется употреблять ежедневно. Большие дозы цинка - 100 мг в день – расцениваются как безопасные при краткосрочном приеме (2-4 месяца), но из-за того, что эта доза выше, чем 40мг (предельно допустимая доза) цинка, длительный прием высоких доз не рекомендован. Всасывания цинка в кишечнике затрудняется посредством других минералов, таких как кальций, магний и железо, из-за того, что они имеют одну транспортную систему с цинком. Если транспортер достиг своего лимита (800мг) по четырем минералам, то индекс всасывания снижается. Если суммарно принимать менее 800мг четырех минералов, то индекс всасывания сохраняется в норме.

Цинк: источники и биологическое значение

Источники и происхождение

Цинк является основным микроэлементом, который в больших количествах содержится в тканях животных и яйцах, бобовых и рыбе. Исключительно большое количество цинка содержится в моллюсках, например, в устрицах, и также встречается в обогащенных злаковых продуктах в развитых странах. Цинк широко известен, как кофактор для более чем 300 ферментов, которые участвуют в экспрессии генов, пролиферации клеток и передаче сигнала. Дефицит цинка может снизить активность данных ферментов.

Биологическое значение

Главная роль цинка состоит в том, что он является донором для многих ферментов, называемых металопротеинами, один из них – это супероксид дизмутаза, эндогенный антиоксидант, включающий в себя цинк и медь. Цинк также участвует в регуляции иммунной системы.

Цинк: норма потребления

RDA (агентство Великобритании) считает, что ориентировочная средняя потребность (ОСП) для цинка составляет 6.5 мг для женщин, 8.5-10мг для беременных и кормящих женщин и 12мг для мужчин. Рекомендованная суточная доза (РСД) – 8мг для женщин, 10-12 для кормящих и беременных и 14-15 для мужчин. Предельно допустимая концентрация (ПДК) для цинка – в районе 35-40мг для взрослых обоих полов (все цифры приведены для суточной потребности).

Дефицит цинка

Дефицит цинка вызывает задержку роста у детей и гипогонадизм у взрослых мужчин, а также – летаргию и расстройства кожи. Дефицит цинка часто проявляется когнитивными расстройствами (память и настроение) и замедлением роста у детей. Исследовали отметили, что около 10% людей в США получают с пищей меньше, чем половину суточной дозы цинка, а в остальном мире и того больше - 50% (в странах третьего мира дефицит цинка особенно высок). Было доложено (ВОЗ, 2002г.) что большое значение (около 1.4% смертности в мире) имеет относительный дефицит цинка в детстве, однако данный показатель дефицита цинка почти не встречается в странах первого эшелона. Вообще, дефицит цинка является проблемой, но существенно меньшей, относительно дефицита других витаминов или минералов (например, витамина D) и полностью может быть компенсирован диетой. Цинк выводится из организма человека с потом во время упражнений, что может способствовать снижению уровня тестостерона после длительных физических нагрузок. Чрезмерное потение в течение длительного периода времени (например, у атлетов) может привести к дефициту цинка. У диабетиков (как 1, так и 2 типа) экскреция цинка с мочой повышена, хотя концентрация цинка в сыворотке не очень показательна (повышена, , снижена или никак не меняется относительно не диабетиков ) относительно клеточной концентрации цинка, которая измеряется в клетках иммунной системы (мононуклеары, гранулоциты, лимфоциты и лейкоциты), для которых характерно снижение цинка относительно не диабетиков. Диабетики (и с первым, и со вторым типом) входят в группу риска по дефициту цинка относительно здоровых людей.

Состав и варианты

Цитрат цинка для дозы цинка в 50мг (146мг препарата) применяется каждый день в течении 4 недель для поддержания содержания цинка, в отличие от плацебо (основываясь на низко-цинковой диете, содержащей 10-12мг цинка). Глюконат цинка для дозы цинка в 50 мг(385мг препарата) является слегка более эффективным, чем цитрат цинка (незначительное преимущество) и может увеличивать концентрацию цинка в плазме и эритроцитах у здорового человека через 4 недели приема. Цинка пиколинат (связан с пиколиновой кислотой, метаболит триптофана) для дозы цинка в 50мг (144мг препарата) у здорового человека вызывает увеличение сывороточного цинка и мочевого цинка лучше, чем плацебо и чем другие формы (цитрат и глюконат).

Фармакология цинка

Всасывание

Регуляция концентрации цинка в организме, как правило, происходит на уровне кишечника, он вторично регулирует абсорбцию и экскрецию и в случае дефицита, всасывание цинка может достигать 100%. Это было проверено на людях, когда всасывание цинка в случаях его дефицита достаточно сильно ослаблялось. По крайней мере, одно исследование на животных предполагает, что дисрегуляция всасывания цинка на фоне старения и адекватного питания может быть связана с метаболически недостаточным всасыванием. Всасывание цинка может регулироваться, большие дозы принимаемого цинка связаны со снижением его биодоступности и приблизительно 5мг цинка всасывается в постменопаузальном периоде у женщин независимо от диеты и дополнительного приема цинка.

Транспортировка в сыворотке

В остальных случаях, прием цинка здоровыми людьми может увеличивать его концентрацию в плазме уже на пятые сутки приема, независимо от начальной концентрации цинка. 10мг, 20мг молекулярного цинка (сироп) были приравнены в их способности увеличивать уровень плазменного цинка и способности нормализовать уровень цинка после двух недель приема.

Неврологическое распределение

Цинк, как микроэлемент, присутствует в коре головного мозга, шишковидной железе и гиппокампе, где выступает в ролИ атипичного нейромодулятора. В гиппокампе, особенно в везикулах моховых волокон, цинк может достигать концентрации 220-300мкМоль, которая составляет примерно 8% от всей концентрации цинка в мозге (концентрация свободного цинка немного меньше – 1-20мкМоль ) и чувствительна (но не критично) к дефициту цинка, в то время как в шишковидной железе это может сказаться на регуляции уровня лептина. Как и многие нейромодуляторы, цинк освобождается из синапса под влиянием потенциала действия. Цинк является эндогенным нейромодулятором, который содержится в больших концентрациях в гиппокампе и шишковидной железе и освобождается из синапса посредствам потенциала действия.

Клеточная кинетика цинка

Клетка может получать цинк посредствам ионных каналов, например AMPK/kainate кальцевый канал (в нейронах), где он захватывается клеточной митохондрией.

Воздействие на организм

Неврология

Глутаминергическая нейротрансмиссия

Было замечено, что ион цинка обладает умеренным действием на рецепторы NMDA, ингибируя их при дозировке от 100-1000мкМоль без эффекта на базальные структуры, в то время активность 10мкМоль была слабой и значение IC50 находилось в пределах 100мМоль Стимулирующее действие на NMDA рецепторы было похоже на действие магния. Цинк также может активировать нейрональные натриевые каналы и снижать количество глутамата в синапсах. Ионам цинка присуще антиглутаминергическое действие, они способны снижать высвобождение глутамата и его воздействие на глутаминергические рецепторы. Для этого нужна достаточно большая концентрация, однако это может и не относиться к физиологическому действию цинка.

Серотонергическая нейротрансмиссия

В мозолистом теле (спайка между двумя гемисферами, функция которой нарушается при депрессиях, и захват серотонина в которой может быть ингибирован флуокситином и имипрамином) молекулярный цинк и сульфат цинка могут повысить поглощение серотонина при концентрации 1мкМоль на 45%. Повышение захвата серотонина также было замечено в поясной извилине (58%) и ядре Рафа (65%). При концентрации цинка от 10 до 100нМоль не наблюдалось никакого эффекта и механизм ингибирования обратного захвата антидепрессантов не был выражен при концентрации цинка 1мкМоль. Считается, что цинк может увеличивать обратный захват серотонина в некоторых участках мозга, за счет увеличения концентрации серотонина этот эффект можно отнести к физиологичному. Считается, что некоторые антидепрессанты могут снижать обратный захват серотонина в этих областях мозга, если концентрация цинка снижена.

Нейрогенез

Выделенный из мозга нейротрофический фактор (ВМНФ)- это белок, содержащийся в сыворотке и мозге (концентрация в плазме зависит от концентрации в мозге), который включается в регуляцию роста и пластичность. ВМНФ вовлечен в регуляцию депрессии и функции памяти. Известно, что цинк влияет на уровень ВМНФ и считается, что дефицит цинка снижает активность ВМНФ в активации рецепторов и цинк, сам по себе, может формировать комплекс с ВМНФ-белком, хотя прежде думали, что через активацию некоторых металлопротеинов (ММП-2 и ММП-9), которые выделяются при пероральном приеме у мышей, цинк помогает расщеплять неактивную форму ВМНФ (пре-ВМНФ) в активную “зрелую” форму ВМНФ. Диета, содержащая высокие дозы цинка у мышей (30 промиле с диетой и 60 промиле с добавкой в воде) приводила к снижению активности ВМНФ в мозге и снижению памяти, которая ассоциировалась с дефицитом цинка в гиппокампе. Введение цинка целенаправленно повышало ВМНФ. Причина, почему пероральный прием цинка приводил к повышению ВМНФ, неизвестна. Считается, что антидепрессивный эффект цинка связан с увеличением ВМНФ, который был выделен в сыворотке крови у людей, страдающих депрессией, которые принимали 30мг молекулярного цинка курсом в 12 недель в сравнении с плацебо. Исследование показывает, что базовый уровень ВМНФ в сыворотке 15.37+/-8.28нг/мл был увеличен на 42% и достиг 21.84+/-6.87нг/мл, несмотря на то, что изменений в группе, получавшей плацебо, не происходило. Это наблюдалось наряду с повышением сывороточного уровня цинка на 41%. Такого увеличение ВМНФ не удалось достичь путем введения 25мг цинка в виде адьювантной терапии в течении того же периода времени у людей, страдающих депрессией и, которые уже принимали ингибиторы обратного захвата серотонина, несмотря на то, что цинк позитивно повлиял на состояние больных депрессией. Отмечается, что цинк повышал концентрацию ВМНФ в сыворотке крови, наряду с увеличением корреляции сывороточного цинка.

Нейрооксигинация

Несмотря на значимость цинка для головного мозга, его высокие концентрации могут быть токсичны. Иногда цинк может провоцировать ишемическое повреждение, если большое его количество высвобождается из синапса и потенциирует клеточную смерть и инфаркты. Вот почему выведение цинка путем хелирования применяется в реабилитации после инсультов. Хотя эффект ишемии и острой гипоксии не встречается (за исключением приема больших доз цинка) при применении цинка как пищевой добавки.

Привыкание и навязчивые состояния

Обсессивно-компульсивное расстройство связывают с глутаминергическими расстройствами, а именно – с повышенным уровнем синаптического глутамата и передачей им импульсов, что положительно коррелирует с тяжестью симптомов. Антагонисты глутамата ранее использовались при терапии ОКР, и цинк может применяться как антиглутаминергический препарат, что в настоящее время исследуется. Добавка цинка (220мг дважды в день) к терапии флуоксетином (20мг) для лечения ОКР способна снижать проявления симптома по оценке Y-BOCS шкалы, однако преимущества оценивались на второй и восьмой неделях, а на 4-6 не оценивались.

Аппетит и прием пищи

Известно, что дефицит цинка может вызывать анорексию (снижение аппетита - не то же самое, что анорексический невроз) и обычно является первым симптомом дефицита цинка, и за ним через непродолжительный промежуток времени появляются симптомы депрессии и ангедонии. Известно, что дефицит цинка приводит к снижению аппетита и обычно это является первым симптомом дефицита цинка. У крыс пероральный прием цинка в количестве 19мкг\кг стимулировал аппетит, данный эффект не был получен путем введения бивалентных катионов. Инъекции цинка являются эффективными даже у крыс с дефицитом цинка. Пероральный прием цинка стимулирует блуждающий нерв (эффект ликвидируется ваготомией ), который в дальнейшем увеличивает мРКН передачу двух стимуляторов аппетита: орексина и нейропептида Y (ликвидируется антагонистами этих рецепторов). Также цинк активирует GPR30 рецептор (рецептор Грелина), а данный рецептор стимулирует нейральные факторы посредством блуждающего нерва и известно, что молекулярный цинк является субстратом для этого рецептора. Цинк оказывает стимулирующий эффект на уровень аппетита у крыс, которые не страдают дефицитом цинка, и это может быть связано с активацией рецептора GPR30, который участвует в импульсации Грелина.

Внимание и сфокусированность

У детей с синдромом дефицита внимания (СДВ), 30 мг молекулярного цинка, принимаемого каждый день в течение 13 недель (последние 5 недель – вместе с Д-амфетамином) снижал количество Д-амфетамина, требуемый для 37%, и снижал аффективную уплощённость с 21% (данные для плацебо с амфетамином) до 11%. Однако, добавление в рацион цинка не привело к улучшению состояния детей с СДВ. Прием 30мг молекулярного цинка оказал небольшой эффект по улучшению эффективности Д-амфетаминовой терапии, но существенно это не доказывает терапевтической пользы.

Депрессия

У пациентов в депрессией снижается количество циркулируемого цинка в сыворотке, что в дальнейшем снижает эффективность лечения резистентных лиц относительно не резистентных (лечившихся имипрамином), и показатель дефицита цинка коррелирует с частотой депрессий. Помимо всего, люди, страдающие депрессий, чаще всего имеют сниженную концентрацию цинка в сыворотке. Чем более выражены симптомы депрессии, тем ниже будет уровень цинка. У крыс симптомы депрессии и расстройства поведения (увеличенная восприимчивость к стрессу ), которые наблюдаются в течение двух недель депривации цинка, нормализуются после приема цинка. Интересно еще то, что дефицит цинка делает мышей резистентными к приему флуоксетина. У пациентов с выраженной депрессией, прием цинка (25мг молекулярного цинка) вместе с терапией антидепрессантами (СИОЗС) вспомогательно снижает симптомы депрессии после 12недельного приема. Монотерапия 30мг молекулярного цинка у людей с избыточной массой тела/страдающих ожирением и страдающих депрессией, также приводила к снижению симптомов депрессии (оценка по BDI II) после 12 недель приема, в отличие от плацебо. Концентрация сыворочного цинка и цинковый статус в общем отрицательно коррелируют с риском развития депрессии. Статус цинка находится в жесткой связи с депрессией. Добавление в рацион 25 мг (молекулярного) цинка или больших доз рекомендуется как при адьюватной терапии с СИОЗМ, так и при монотерапии. Известно, что цинк является неконкуретным ингибиторов гликоген синтез киназы-3B (ГСК-3Б), начиная с концентрации 15мкМоль. ГСК-3Б является молекулярной мишенью аффективных расстройств. Аффективные расстройства связаны с повреждением в системе метаболизма цинка. Добавка цинка в рацион может иметь потенциал в лечении данных состояний. Цинк – это эндогенный ингибитор ГСК-3Б, который связан с аффективными расстройствами и депрессией. Считается, что этот фермент является молекулярной мишенью для цинка и его взаимодействием с настроением и депрессией. В другом исследовании, молодые здоровые женщины принимали 7мг молекулярного цинка в виде мультивитаминов (группа плацебо получала также мультивитамины), и депрессивные, агрессивные проявления изменились незначительно, но относительно группы, принимавшей плацебо, изменение было существенным. Этого скромного результата не удалось достичь у здоровых пожилых людей (70-87лет), получавших 15-30мг цинка (оценка по шкале POMS). У людей, принимавших имипрамин, но резистентных к лечению, добавление 25мг молекулярного цинка на 12 недель приема существенно помогло снизить проявление депрессивных симптомов в сравнении с группой плацебо, в которую входили люди, не резистентные к терапии (оценка по шкале BDI, HAMD, CGI). Цинк является эффективным препаратом для лечения людей, страдающих депрессией и резистентных к фармацевтической терапии, однако это не значит, что цинк сам по себе оказывает эффект на резистентную к терапии депрессию. Антидепрессивный эффект цинка при его приеме людьми, не страдающими депрессией, заметнее, чем у людей, которые страдают депрессией.

Память и обучение

Известно, что высокие концентрации цинка содержатся в гиппокампе, и дефицит цинка связан с расстройствами настроения и способностью усваивать информацию. В то время, как недостаточное получение цинка с пищей ведет к снижению концентрации цинка в гиппокампе (эффект менее выражен с приемом добавочного цинка), высокие дозы, которые получали мыши (дополнительно в разведении 60 на 10^6 с водой) также парадоксально снижали концентрацию цинка в гиппокампе, что не наблюдается у мышей при разведении 10 на 10^6. Негативный эффект от низкой концентрации цинка в гиппокамне ассоциируется с пространственной памятью, которая связана с ВМНФ непосредственно. Введение в мозг крыс цинка вызывало дозозависимое увеличение ВМНФ и содержание белка. Дефицит цинка приводит к снижению ВМНФ, несмотря на то, что увеличение количества белка предполагает нечувствительность TrkB рецептора. Дефицит цинка связан с ослаблением памяти и передачи информации от ВМНФ-фактора роста, а увеличение уровня цинка положительно влияет на два аспекта. Однако ненормально высокие дозы цинка также вызывают снижение памяти и вдобавок уменьшение, а не повышение концентрации цинка в головном мозге. В исследованиях по влиянию цинка на пространственную память при приеме цинка с водой (10: 10^6) наблюдалась как положительная динамика , так и отрицательная, или никаких существенных изменений. Более крупные дозы (60:10^6) вызывали снижение пространственной памяти посредством угнетения гиппокампального цинка и ВМНФ. Одно исследование говорит о том, что цинк вызывал снижение памяти при разведении 10 на 10^6 наряду с увеличением концентрации цинка в головном мозге. Снижение негативного эффекта цинка на пространственную память было замечено в одном исследовании на крысах, в котором память не снижается при сочетанном введении меди (приблизительно 2.5% от дозы введенного цинка.) При приеме цинка в высоких или стандартных дозировках, были выявлены противоречивые результаты, которые свидетельствуют о положительных и отрицательных действиях цинка на пространственное ориентирование, однако хотя бы одно исследование свидетельствует о том, что небольшие дозы меди значительно снижают негативные эффекты цинка (в исследовании, где изучался негативный эффект цинка). У людей, которые перенесли подострый инсульт и имели неоптимальное количество цинка в диете (6.6 мг или меньше), добавление 10мг цинка вызывало существенные когнитивные улучшения, по сравнению с группой плацебо (по шкале NIH) через 30 дней. У людей, которые перенесли инсульт и имели в диете неадекватное количество цинка, когнитивные функции восстановились, схоже с группой, получавшей плацебо.

Сердечнососудистая система

Атеросклероз

Считается, что цинк обладает анти-атерогенным действием и частичный его дефицит связан с риском атеросклероза, в то время как дополнительный прием снижает этот риск. Считается, что диета, содержащая адекватное количество цинка, является фактором, снижающим развитие атеросклероза в артериях. С другой стороны, у пожилых людей (которые имеют повышенный риск дефицита цинка), получавших 45 мг молекулярного цинка ежедневно (в форме глутамата) в течение шести месяцев, было выявлено снижение концентрации клеточно-адгезивного фактора (ICAM-1 vCAM-1) и медиаторов воспаления включая, СРБ, ИЛ-6 и МСP-1. Нормализация уровня цинка снижает риск развития атеросклеротического процесса в артериях.

Липопротеиды и триглицериды

У тучных инсулин-резистентных детей, которые принимали 20мг молекулярного цинка в течение 8 недель, отмечалось снижение общего холестерина и ЛПНП. Считается, что концентрация оксигенированных ЛПНП у тучных и резистентных к инсулину детей, получавших 20мг молекулярного цинка в течение 8 недель, снижалась, возможно, вторично на фоне уменьшения инсулинорезистентности.

Взаимодействия с метаболизмом глюкозы

Гликоген

20мкМоль цинка, которые были выделены из клеток печени ин витро, увеличивали активность глюкоген синтазы-2 после ингибирования им GSK-3b (при дозе в 15мкМоль) Наряду с ингибированием GSK-3b(гликоген синтаз-киназа 3б) цинк может увеличивать активность гликоген синтазы.

Инсулин

Доказано, что цинк взаимодействует с рецепторами к инсулину и протеин-киназой Б ин витро, которая действует после инсулиновых рецепторов. Ингибирование гликоген синтаз-киназы 3б, которую вызывает цинк, в состоянии сохранить выработку инсулина, т.к. GSK-3b оказывает отрицательное действие на секрецию инсулина посредством IRS-1(инсулин реагирующий субстрат). Цинк может увеличить количество глюкозы в клетках, но только пользующихся ГЛЮТ-4, но никак не другими ГЛЮТ-переносчиками. Цинк может положительно сказываться на секреции инсулина посредством предупреждения отрицательного влияния GSK-3b на синтез инсулина. Этот эффект считается физиологичным, потому что достигается введением низких концентраций цинка.

Диабет

У больных диабетом (1 и 2 типов) повышена экскреция цинка с мочой, однако нет достоверных данных о корреляции с уровнем цинка в плазме (повышен, понижен, не изменен в сравнении со здоровыми людьми), клеточная концентрация цинка в клетках иммунной системы (мононуклеары, гранулоциты, лимфоциты, лейкоциты) снижается, относительно здоровых людей. Помимо измерения концентрации цинка (маркеры сыворотки не считаются достаточно надежными для выявления субклинических дефицитов), измеряют также чувствительный к дефициту цинка маркер (Экто-5 нуклеотидаза), концентрация которого снижается у больных диабетом в сравнении с контрольной группой. Трехнедельного приема 30мг молекулярного цинка достаточно, чтобы, по крайней мере, частично восстановить дефицит цинка у диабетиков. Хотя измерения концентрации цинка в плазме не очень надежны, все же у людей с первым и вторым типом диабета существенно увеличен риск дефицита цинка, который, впрочем, может компенсироваться приемом добавки цинка. У тучных инсулинорезистентных детей (которые чаще всего страдают дефицитом цинка) прием добавки цинка в дозировке 20мг в пересчете на молекулярный цинк в течение восьми недель вызывал улучшение всех биомаркеров, связанных с метаболизмом глюкозы, а именно: уровень глюкозы снизился на 7%, быстрый инсулин на 23%, а чувствительность к инсулину возросла на 31% (оценка по HOMA-IR). Это уже упоминалось выше. У диабетиков, уровень цинка которых находился на приемлемом уровне, дальнейшее применение высоких доз цинка (240мг молекулярного цинка в форме глутамата) в течение трех месяцев не вызвал улучшения. У диабетиков или инсулинорезистентных людей, которые страдали дефицитом цинка, прием цинка помог нормализовать параметры метаболизма глюкозы, а именно уровень глюкозы, инсулина и чувствительность к инсулину. Если испытуемый не испытывал дефицита цинка, то дальнейший прием не приводил к улучшению.

Иммунология и воспаление

Фактор некроза опухолей

Фактор некроза опухолей (ФНО-а) - это цитокин, концентрация которого снижается при дефиците цинка (концентрация восстанавливается после восполнения цинка). Инвитро продукция ФНО-а макрофагами, выделенными у пожилых людей, получавших 45мг добавки цинка в течение года, снизилась.

Интерлейкины

Концентрация ИЛ-2 снижается при дефиците цинка и восстанавливается при восполнении дефицита. Инвитро продукция ИЛ-2 (оценивали по индукции мРНК ИЛ-2 от стимулированных иммуных клеток) увеличивается с приемом молекулярного цинка в количестве 45мг в течение года, несмотря на это, базальная концентрация ИЛ-2 не изменяется.

Т-Клетки

Дефицит цинка снижает количество Т-клеток и впоследствии снижает клеточный и гуморальный иммунитет.

Риновирус и инфекции верхних дыхательных путей

Риновирус вызывает простуду и инфекции верхних дыхательных путей. В мета-анализе на основании 15 исследований, в которых обследовалось 1360 пациентов, отмечается, что цинк в форме пастилок (глюконат) и сиропа (сульфат) снижает продолжительность и частоту простуды, если принимался в течение 24 часов от начала заболевания и через неделю. Соотношение шансов 0.45 (меньше, чем на половину снижался риск). Прием высоких доз цинка во время простуды (не в виде превентивной меры, а одноразово в момент начала болезни) является эффективным и снижает продолжительность и частоту заболевания. Добавка 45мг цинка у пожилых пациентов (у которых значительно снижена концентрация цинка в сравнении с молодыми) в течение года вызывала снижение частоты заболеваний верхних дыхательных путей (50% снижение, что не очень значительно) и генерализованных форм инфекции (с 88% до 29%). Пролонгированный прием цинка в течение пяти месяцев вызывает снижение частоты болезней (коэффициент 0.64), хотя и с высокой долей изменчивости. Ежедневный прием добавки цинка является превентивной мерой по снижению частоты простудных заболеваний.

Пневмония

У детей с острой пневмонией прием 10-20мг молекулярного цинка (ацетат цинка в форме сиропа) в течение двух недель не привел к снижению продолжительности заболевания в сравнении с группой плацебо. В исследованиях, в которых цинк применялся как монотерапия для лечения пневмонии, значимых изменений по сравнению с группой плацебо обнаружено не было. Добавление 20 мг молекулярного цинка в качестве вспомогательной терапии (на фоне приема антибиотиков) эффективно снижало время восстановления у детей старше двух лет с очень тяжелой формой пневмонии, но, т.к. воздействия на течение самой пневмонии оказано не было, и польза в очень тяжелых случаях у детей со сниженным весом была труднодостижима, авторы пришли к выводу, что должного эффекта от лечения нет. Другие исследования, использовавшие такие же дозы цинка и разделявшие пневмонию на тяжелую и нетяжелую, отмечают неэффективность терапии цинком в сравнении с группой плацебо, или несущественность пользы (статистически и клинически). Хотя большинство доказательств свидетельствуют о неэффективности лечения, существуют также и доказательства, использующие схожие методики, которые свидетельствуют о снижении продолжительности тяжелой пневмонии и исследования, которые не применяли добавку цинка как часть терапии, не отмечали снижение смертности от тяжелой пневмонии (которая в основном поражает детей с ВИЧ). Если цинк используется в качестве адъюватной терапии (наряду с другими лекарствами), отмечается все же его эффективность при пневмонии. Использование цинка как превентивной меры в течение двух недель (по 10-20мг молекулярного цинка ежедневно) не вызвало снижения частоты пневмонии у детей, измерения производились в течение 6 месяцев после приема. Предположения, что использование цинка может помочь предупредить развитие пневмонии, не подтвердились.

Вирология

Взрослые люди с ВИЧ входят в группу риска дефицита цинка, вплоть до 50% и те, у кого развивается дефицит, подвержены прогрессии заболевания больше и в дальнейшем их смертность выше. Прием высоких доз цинка в рационе также вызывает негативные эффекты у данной группы исследуемых, а именно – увеличение скорости развития СПИДа. У ВИЧ положительных взрослых людей, у которых в плазме подтверждено снижение концентрации цинка (0.75мкг/мл или меньше), получавших добавку цинка в дозировке 12-15 мг в пересчете на молекулярный цинк каждый день в течение 18 месяцев, отмечалось снижение иммунологической недостаточности в четыре раза в сравнении с группой плацебо, без воздействия на вирусную нагрузку. Также у данных пациентов реже встречались проявления оппортунистической инфекции вне зависимости от принимаемой ими антиретровирусной терапии. Считается, что у детей с ВИЧ, которые часто переносят тяжелые пневмонии, добавка цинка эффективно снижает смертность (7 смертей в контрольной группе и ни одной – в группе, принимавшей по 20мг цинка ежедневно в течение 7 дней). У людей с ВИЧ дефицит цинка встречается чаще. В то время как низкие дозы цинка дают положительный защитный эффект, высокие же дозы, превышающие ПДК, могут вызывать неблагоприятные эффекты. Рекомендуется применять добавки цинка с низкой концентрацией в пересчете на молекулярный цинк – 10-15мг.

Взаимодействие с окислением

Посредничество

В исследовании, в котором испытуемые получали добавку цинка (по 5мг/кг сульфата ежедневно) и были поделены на две группы: а) спортсмены, б) не спортсмены, наблюдалось снижение уровня ПОЛ в сравнении с группой плацебо и увеличение ряда ферментов, таких как глутатион пероксидаза и супероксиддисмутаза.

Взаимодействие с гормонами

Тестостерон

Содержание цинка в организме имеет положительную корреляцию с уровнем тестостерона в сыворотке крови, а увеличение экскреции цинка с мочой – отрицательную, например, с магнием. Дефицит цинка также связан со снижением превращения холестерина и предшественников половых гормонов в половые гормоны, несмотря на то, что гормон-продуцирующая ткань остается интактной, а другие побочные эффекты дефицита цинка, включая снижение количества рецепторов к андрогену в общем (59% в сравнении с контрольной группой) и в тестикулярной ткани (на 36% в сравнении с контрольной группой) имеют выраженное проявление. Это может объяснить то, что рецепторы к андрогенам имеют в своем составе цинк и становятся функционально менее активными на фоне дефицита цинка. Дефицит цинка может снижать экспрессию андрогенных рецепторов и синтез тестостерона в клетках – оба этих явления снижают общий эффект тестостерона. В исследовании на крысах, которые не страдали дефицитом цинка, было показано, что добавка цинк путем введения 3мг/кг способна увеличивать уровень циркулирующего и свободного тестостерона. Пероральный прием цинка в дозе 20мг/кг в форме хлорида цинка увеличивал уровень тестостерона в сравнении с контрольной группой. Некоторые исследования на животных предполагают, что высокие дозы цинка (или управляемое введение) могут повысить уровень циркулирующего тестостерона. В исследовании на людях (которые находились на гемодиализе), у которых был выявлен дефицит цинка, было показано, что добавка цинка в дозировке 250мг (в форме сульфата) в течение шести недель оказывает эффект увеличения концентрации тестостерона на 84% (с 1.55 нМоль/дл до 2.96нМоль/дл). У бесплодных мужчин, уровень тестостерона которых был низким (менее 4.8 нг/мл) на фоне приема добавки цинка отмечалось увеличение концентрации тестостерона, но не производилось сравнения с группой мужчин с нормальным уровнем тестостерона. У людей с дефицитом цинка, относительно небольшие дозы цинка вызывали повышение концентрации циркулирующего тестостерона. Добавление в рацион ZMA (цинк монометионин + аспартат + магнезии сульфат) у людей с адекватным уровнем цинка в диете (11.9-23.2 мг) не наблюдалось повышения концентрации свободного или циркулирующего тестостерона, но также и не наблюдалось увеличения цинка при приеме добавки в дозе 15мг в пересчете на молекулярный цинк у велосипедистов и 3мг/кг сульфата у профессиональных борцов. При измерении концентрации цинка сразу после тренировки наблюдается небольшое увеличение свободного тестостерона, которое связывают с добавкой цинка в дозировке 15мг у людей, не страдающих дефицитом цинка. Также удается ликвидировать снижение концентрации тестостерона и свободного тестостерона у профессиональных борцов после выматывающей тренировки путем приема 3мг/кг добавки цинка, такой же эффект достигается у велосипедистов. У людей, не имеющих дефицита цинка, прием добавки цинка может оказывать превентивный по дефициту цинка эффект при умеренных тренировках. Если же тренировок нет, то цинк, по-видимому, не оказывает существенных влияний на уровень тестостерона.

Дегидротестостерон (ДГС)

Считается, что цинк снижает уровень ДГС посредством ингибирования 5-а-редуктазы (которая превращает тестостерон в ДГС) при дозировке 3-15 мМоль (ингибирование до 98% фермента), однако низкие концентрации, например, 500мкМоль, дают менее выраженный эффект (30% ингибированного фермента). Наблюдается синергизм с витамином В6, но в то же время, прием отдельно В6 не вызывает ингибирования. Введение 10-20мг цинка в предстательную железу крыс вызывало ингибирование 5а-редуктазы (на 50.48% при доз. 20мг). Исследование на человеческой предстательной желе (инвитро) показало, что низкие концентрации цинка повышают активность этого фермента, а очень высокие - ингибируют. Существует два типа фермента 5-а-редуктазы: I тип в основном концентрируется в кератоцитах и ингибируется при IC50 of 2кМ, в то время как II тип остается интактным. Считается, что цинк является достоверным ингибитором 5-а-редуктазы в условиях инвитро. Однако неизвестно, наблюдается ли такая взаимосвязь при пероральном приеме, т.к. низкие дозы вызывали повышение концентрации фермента, но не стоит забывать, что высокие дозы вызывают ингибирование, но эти дозы не физиологичны. У бесплодных мужчин вне зависимости от исходного уровня тестостерона и соответствия нужному значению (4.8нг/мл) добавка цинка вызывала увеличение концентрации ДГС. Связано это с тем, что низкие дозы увеличивают концентрацию фермента.

Эстроген

Дефицин цинка ассоциируется с повышенной экспрессией рецепторов к эстрогену.

Инсулиноподобные факторы роста

Концетрация IGF-1(инсулиноподобного фактора роста) и IGFBP(связывающего белка инсулиноподобного фактора роста) снижается у людей, диета которых не содержит в себе достаточное количество цинка, что, впрочем, компенсируется добавкой цинка. Увеличение IGF отмечали у пожилых людей после ежедневного приема добавки цинка ежедневно в течение 4 недель в дозировке 30мг, оно составило с 22.4+-4.7% до 48.2+-14%.

Лептин

Известно, что цинк взаимодействует с лептином в шишковидной железе и может вызывать стимуляцию ее деятельности. У крыс и людей дефицит цинка снижает продукцию лептина и его секрецию адипоцитами. Дефицит цинка связан со снижением секреции лептина. Инсулин стимулируют выработку лептина, однако насыщение цинком не влияет на уровень инсулина, следовательно, увеличение лептина связано не с этим. При восполнении дефицита цинка в организме увеличивается концентрация ФНО-а и ИЛ-2, которые, как известно, увеличивают концентрацию лептина. Концентрация ИЛ-2 непосредственно зависит от цинка, но считается, что уровень лептина можно регулировать посредством этих двух молекул. Взаимодействие лептина и цинка может происходить через посредников (ИЛ-2, ФНО-а), выступающих в роли медиаторов. У людей с крайне выраженным дефицитом цинка (ограничение в питании цинка до 5мг ежедневно в течение 4+- 2 месяца) после введения добавки цинка в дозировке 30-60мг в пересчете на молекулярный вес, сроком на 6-12 недель ежедневного приема, отмечалось увеличение лептина на 64% от уровня в момент дефицита. Добавка цинка для людей с дефицитом цинка может быть полезна для увеличения концентрации лептина.

Взаимодействие с органами и системами

Язык и ротовая полость

Считается, что нарушение вкуса является одним из первых признаков дефицита цинка, наряду с анорексией (потерей аппетита) и когнетивными нарушениями. Считается, что это связано с цинк-зависимым ферментом, густином, концентрация которого снижается наряду со снижением цинка в слюне. Данное состояние легко купируется приемом добавки цинка. Подростки, которые получали добавку цинка курсом в течение 10 недель, отмечали улучшение остроты вкуса относительно поваренной соли. В данном случае (подростки-девушки из Индии) дефицит цинка составлял около 58.3-65% . Снижение вкуса после химиотерапии не проходит после приема добавки цинка в дозировке 220мг сульфата цинка (50мг в пересчете на молекулярный вес) дважды в день. Гипогенезия после химиотерапии не имеет тенденции к снижению после перорального приема цинка, в то же время, иногда наблюдается такое явление, как изменение вкуса. У детей с низким социо-экономическим статусом есть риск дефицита цинка, прием ежедневно 15мг цинка связан со снижением поражения зубов у детей.

Желудок

Хлорид цинка, по видимому, выступает в роли ингибитора секреции НСL в ткани желудка людей и крыс, что, хотя и проявляет терапевтический эффект, может ограничивать последующую абсорбцию самого цинка.

Печень

Считается, что при циррозе печени изменяется концентрация микроэлементов как в печени, так и в сыворотке крови. Снижается концентрация цинка и увеличивается концентрация меди , в сравнении со здоровой группой. Дефицит цинка, по видимому, положительно коррелирует с развитием болезни. У людей с циррозом печени, ежедневная добавка цинка в виде сульфата и в пересчете на 50мг молекулярного цинка в течение 90 дней вызывала улучшение состояния цирроза печени (по шкале Child-Pugh с 6.59 до 5.72, улучшение на 13%). Данный эффект связывают со снижением концентрации меди. Добавка цинка может применяться для комплексной терапии цирроза печени (несильный терапевтический эффект).

Кишечник

Высокие концентрации цинка (330мг ежедневно) имели положительную динамику при лечении болезни Крона. Также прием цинка может предотвратить или облегчить повреждение слизистого слоя кишечника, а также некоторые повреждения, вызванные в печени алкоголем. Т.к. употребление алкоголя вызывает снижение концентрации цинка, добавка цинка может использоваться для терапии заболеваний печени, вызванных приемом алкоголя. Данные эффекты носят дозо-зависимый характер, но приблизительно дозировки следующие: 3-5 мг/кг массы тела (очень большие дозы).

Уши

Ухудшение слуха у мышей и крыс является одним из симптомов дефицита цинка, который является обратимым. Это может быть связано с тем, что некоторые структуры внутреннего уха (утилка, предверье) содержат много цинка, где он оказывает защитную роль от стрессоров. Данный эффект реализуется посредствам модуляции Цинк/Медного компонента супероксиддисмутазы, которая оказывает отопротективное действие. Предполагалось, что цинк может помочь больным с шумом в ушах , однако одни исследования говорят о том, что у данных больных снижена концентрация цинка, в то время, как другие исследования говорят об отсутствии связи. Но хотя бы одно исследование гласит, что ежедневный прием добавки цинка в дозировке 50мг в течение двух месяцев снижает частоту шума в ушах на 82%, в сравнении с группой, получавшей плацебо. Данные свидетельства не очень точны и только одно исследование ссылается на положительную динамику, но высокие дозы цинка, возможно, найдут свое применение у больных с шумом в ушах. У людей с идеопатической сенсо-нейральной тугоухостью (внезапная потеря слуха из-за неизвестных причин) при введении цинка (в форме глюконата) совместно с кортикостероидной терапией вызывало более выраженные положительные эффекты, чем моно-кортикостероидная терапия. Введение добавки цинка в терапию кортикостероидами вызывало ускорение восстановления слуха у данной категории больных.

Яички

Дефицит цинка, как известно, вызывает апоптоз тестикулярной ткани (регулируемая смерть клетки, которая возникает во многих тканях при дефиците цинка ) и увеличение окисления белков. На этом фоне наступает дисрегуляция 3B и 17В-гидроксистероид-дегидрогеназных ферментов и других белков, неизбежно приводя к денерагивным изменениям в тестикулярной ткани (семенных каналах и клетках Лейдига). Снижение секреции тестостерона, а также снижение фертильных свойств спермы (в частности, подвижности) становится неуклонно прогресирующим фактором на фоне увеличения апоптоза и окисления тестикулярной ткани. Дефицит цинка связан с достаточно широким спектром нарушений в тестикулярной ткани, включая снижение синтеза и секреции тестостерона, снижение фертильных показателей спермы, увеличение апоптоза. Пероральный прием добавки цинка(20 мг/кг хлорида цинка) в исследованиях на животных был связан со снижением повреждения тканей продуктами окисления, которые были вызваны курением (как следствие, улучшение фертильной функции). Добавка цинка также снижала повреждения, вызванные окислением в тестикулярной ткани у грызунов, которые не были подвержены дефициту цинка. У бесплодных мужчин, добавка цинка увеличивает количество спермы только при низком уровне тестостерона в крови. Этот эффект связывают с увеличением плодовитости данных мужчин, чего нельзя сказать о бесплодных мужчинах с нормальным уровнем тестостерона.

Взаимодействие с раковыми клетками

Вспомогательная терапия

Как известно, микоз ротовой полости и фарингит являются частыми осложнениями при радиотерапии области шеи и головы (лечение рака). Для купирования этих побочных явлений применялась добавка цинка в дозировке 50мг сульфата трижды в день, но, к сожалению, достоверного результата, свидетельствующего о положительных эффектах добавки, добиться не удалось. Другие исследования, в которых применялась добавка цинка в дозировке 220мг сульфата цинка (50мг молекулярного) так же не предоставили достоверных положительных результатов. Некоторые исследования свидетельствуют о том, что добавка цинка в дозировке 50мг способна снижать частоту (но не выраженность) микозов (у пациентов, проходящих химиотерапию, радиотерапию ) при применении трижды в день в течение длительного времени. Развитие микоза, как побочного эффекта радиотерапии, не удается предупредить приемом цинка. Нарушение вкуса (дисгенезия) и обоняния (диссомния) являются побочными эффектами химиотерапии, которые чаще всего сочетаются со снижением количества потребляемой пищи (раковая кахексия) и снижением качества жизни. Считается, что цинк может оказать положительный эффект при данных состояниях, как компонент, входящий в состав фермента карбангидразы VI, который является ростовым фактором для сенсорных клеток. Если агенезия связана с апоптозом, то ускорение пролиферации может компенсировать этот процесс. У людей со сниженной концентрацией данного фермента прием цинка в дозировке 100мг в течение 4-6 месяцев может реверсировать отрицательные явления, такие как дисгенезия и диссомния, посредством увеличения пролиферации клеток. Замечено, что регресс дисгненезии встречается у людей, которые страдают дефицитом карбангидразы VI и отвечают на введение цинка (проверяют по увеличению цинка в слюне). Но другие исследования показывают, что добавка цинка (50мг молекулярного цинка) никак не сказывается на выраженности симптомов. Дисгенезия (нарушение вкусовосприятия) и нарушение обоняния встречаются у людей, получающих химиотерапию, но данные состояния могут быть купированы, но не у всех больных.

Цинк в косметологии

Кожа

Считается, что добавка цинка может оказывать положительный эффект при терапии акне, т.к. у данной группы пациентов концентрация сывороточного цинка снижена в сравнении с контрольной группой. Терапевтический эффект достигается путем ингибирования хемотаксиса иммунных клеток в кожу и, вероятно, это обусловлено действием фермента 5а-редуктазы. Прием цинка в дозировке 600мг (138мг молекулярного) в течение шести недель вызывал положительные терапевтические эффекты у больных акне. Симптомы заболевания снижались на треть по сравнению с группой плацебо. Подобного эффекта добивались ранее приемом цинка в течении 12 недель, также увеличивалась концентрация витамина А. Более поздние исследования подтвердили эффективность глюконата (30мг молекулярного) меньше, чем терапия моноциклином у участников исследования, что явилось конечным результатом исследования (исчезновение 2/3 симптомов), 31.2% для моноциклина и 63.4% для цинка. Эффективное применение низких доз цинка было рассмотрено выше. Концентрация цинка у больных с акне ниже, чем у здоровых людей, считается, что данный эффект достигается путем снижения миграции иммунных клеток в кожу и, вероятно, снижение влияния андрогенов на кожу. Исследования, в которых цинк применялся в высоких дозировках, как средство для терапии акне, показали средневыраженный протекторный эффект. Было проведено исследование применения добавки цинка в виде сульфата в дозировках от 10 мг/кг до 600 мг/кг (132мг молекулярного цинка) в течение двух месяцев у больных с бородавками от ВПЧ, которое показало, что у половины больных исчезли не только бородавки, но и повреждения кожи на период шести месяцев. Этот эффект был отмечен в другом исследовании с резистентными бородавками, но с пероральной дозой добавки цинка в виде сульфата, эффективной в снижении возникновения бородавок (42.8-87.5%). Бородавки, которые вызывались не вирусом (обычные бородавки), также снижали свою выраженность при приеме добавки цинка, но эффект был меньше (5-11%). Двухмесячный прием высоких доз цинка показал достаточную эффективность в снижении проявления вирусных бородавок, на основе предшествующих доказательств. Польза от приема цинка может наблюдаться достаточно длительный период уже после приема цинка и местное применение цинка в высоких концентрациях также показало высокие результаты. Но в данном случае не происходило снижение числа невирусных бородавок. Розацеа – это хроническое рецидивирующее заболевание воспалительного характера, которое проявляется покраснением на лице, чаще как эритема (покраснение) а также утолщением кожи в результате фимы (разрастание сальных желез). Прием 100мг сульфата цинка трижды в день у больных с розацеа был связан со снижением выраженности симптомов, однако результаты исследования имели тенденцию к снижению терапевтической дозы между испытаниями и дальнейшее слепое исследование по применению 220мг сульфата цинка (50.8 в пересчете на молекулярный цинк) дважды в день в течении трех месяцев не дало ожидаемого терапевтического эффекта. Доказательства пользы применения цинка, как терапии розацеа в исследованиях на людях, довольно противоречивы. Т.к. неэффективность терапии цинком у больных с розацеа не доказана, то применение цинка в данном случае не оправдано. Прием 50мг цинка трижды в день в течение шести недель у больных с псориазом улучшает хемотаксис нейтрофилов в клетки кожи. Топическое применение пиритиона доказало свою эффективность у больных с псориазом и в последующих испытаниях пиритиона (0.25% пиритиона цинка) у больных с псориазом дважды в день в течении 3 месяцев вызывало снижение выраженности эритемы на 70.5% по оценке PASI. Некоторые исследования предполагают, что применение цинка в терапии псориаза весьма эффективно.

Цинк и другие заболевания

Болезнь Альцгеймера

Цинк оказывает бимодальный эффект на фосфорилирование и фибрилизацию белка, известного, как тау, схожего по строению с Б-амилоидными белками, которые формируются у лиц, страдающих болезнью Альцгеймера. В высоких дозах цинк (250мкМоль) оказывает стимулирующее действие на образование белка, а в низких (100мкМоль) – протективное действие. Конкурирование цинка с медью для образования Б-амилоида носит протективный эффект, медь обладает более выраженным окисляющим эффектом, нежели цинк. У мышей, у которых была смоделирована болезнь Альцгеймера, применение добавки цинка с водой в дозировке 30 частей на миллион было связано с явным протективным действием в сравнении с контрольной группой и снижало деградацию памяти. Этот защитный эффект связан со снижением белка (б-амилоида и тау), посредством улучшения митохондриальой функции и уровня BDNF.

Целиакия

Целиакия – это болезнь, характеризующаяся мальабсорбцией нутриентов и увеличением кишечной проницаемости, что связано с уровнем лектина (более известен как глютен), и лечится исключением из пищи глютена. У людей с целиакией мальабсорбция может вызывать дефицит цинка, однако добавка цинка не является обязательной, если человек соблюдает безглютеновую диету. У людей с целиакией, которые употребляют глютен (которые в дальнейшем испытывают кишечные расстройства и мальабсорбацию, т.к. они нетолерантны к глютену), всасывание цинка может быть снижено и может развиться дефицит цинка. Исключение глютена из диеты помогает избежать этого осложнения и предупредить прием добавки цинка.

Зуд

Проявление зуда (чесотки) уменьшается на фоне гемодиализа с 440мг цинка ежедневно в сравнении с группой плацебо.

Взаимодействие с другими нутриентами

Витамин В6

Витамин В6 (пиридоксин) применяется, как добавка, с магнием (аспартат) и называется ZMA. Эта добавка содержит сразу два минерала, которые в дефиците у атлетов (возмещение является приоритетом), и ранее эта добавка (ZMA) считалась тестостерона бустером тестостерона (стимулятор тестостерона). Считается, что ингибирующий эффект цинка на 5-а редуктазу (ивитро) до 98% может быть достигнут концентрацией цинка 15мкМоль, а наряду с применением В6 (0.025%) такого же эффекта можно достигнуть, используя только 1.5-3мМоль сульфата цинка. После применения этих двух компонентов, 500мКм цинка наряду с 0.025% В6, а также добавления 100мКм азелаиновой кислоты, достигается высокая степень ингибирования фермента и данный синергизм был выявлен в клетках кожи, в которых происходило частичное ингибирование 5-а редуктазы. Сложность применения монотерапии цинка заключается в том, что не удается достичь достаточно высоких концентраций в организме для ингибирования 5-а редуктазы, а низкие концентрации (500нМоль) обладают активирующим действием на фермент, что может увеличить количество ДГС. А комбинирование цинка с В6 оказывает более выраженный эффект, однако это не было подтверждено в исследованиях на людях. Исследования по применению ZMA перорально не учитывают концентрацию ДГС, отсюда вытекает, что концентрация тестостерона не увеличивается, хотя должна, т.к. блокируется 5-а редуктаза (на примере финастерида). Цинк по своей природе является мощным ингибитором 5-а редуктазы (1 типа) и этот эффект потенциируется путем добавления витамина В6. В тоже время, это ведет к предположению, что комбинация может вызывать увеличение уровня тестостерона за счет ДГС, но этот эффект не наблюдается при пероральном приеме стандартных дозировок обоих компонентов. Это может наблюдаться только при больших концентрациях, требуемых для сильного ингибирования и эта концентрация просто не достигается путем введения перорально добавки цинка, даже после снижения требуемого уровня В6.

Этанол

Известно, что этанол обладает тератогенным действием на плод, что может быть связано с метаболизмом цинка. В частности, чрезмерное употребление алкоголя вызывает увеличение металлотионина, который секвестрирует цинк и транспортируется плоду. Терратогенный и когнитивный урон плоду может быть предотвращен путем введения цинка у мышей, однако это еще не было исследовано на людях. Снижение концентрации цинка в сыворотке связано с неблагоприятным эффектом алкоголя на развитие плода.

Железо

И железо, и цинк транспортируются бивалентным катионным транспортером (DMT1) и Nramp2. Транспортер может присоединить только определенное количество субстрата, считается, что высокие дозы обоих микроэлементов могут привести к снижению абсорбции одного из них. Добавка цинка в растворе угнетает всасывание железа. Низкие дозы железа (500мкг) требуют в 5.7 больше цинка, чтобы ингибировать абсорбцию, в то время как высокие дозы цинка (10мг) ингибируют всасывания, исходя из пропорции 1:1. В другом случае, в частно негемое железо, при применении раствора железа и цинка наблюдалось дозо-зависимое ингибирование 28-40% с увеличением соотношения цинка (с 5:1 до 20:1). По-видимому, и железо, и цинк в растворе конкурируют за абсорбцию, в то время как этого не происходит при низкой концентрации железа, а при высоких концентрациях обоих минералов около 10мг происходит ингибирование всасывания одного из минералов. Это может быть уместно при приеме добавок натощак. При исследовании с витаминизированым молоком (4:1 соотношение 300мкг/кг железа у младенцев или 10мг/л железа в соотношении 2:1 у женщин ) не удалось достигнуть ингибирования всасывания железа. Исследования, в которых использовались и цинк, и железо в продуктах, не привело к ингибированию железа, ассоциированное цинком. Вероятно, это связано с уменьшением всасывания (из-за твердых частей в пище) и снижения насыщения транспортера.

Медь

Дефицит меди может встречаться в следующих случаях: заболевания (болезнь Вилсона-Коновалова, синдром Менкея), потеря меди (нефротический синдром), недостаточном получении меди с пищей. Интерес относительно цинка в том, чтобы понять, как прием добавки цинка влияет на медь, а именно, снижает ее уровень, что было выявлено у людей, принимавших 600мг молекулярного цинка ежедневно, или при чрезмерном использовании стоматологических адгезивов (по трубке в день). Считается, что механизм связан с белками, известными как металлотионины, которые метаболизируют некоторые минералы (кадмий, цинк и медь) и ответственны за их окисление. Уровень белков может быть индуцирован и повышаться в случаях увеличения количества минералов, которые они метаболизируют. Считается, что высокие уровни металлотионинов могут адекватно предупреждать токсичность цинка, но в ущерб метаболизма меди, приводя к ее дефициту, несмотря на избыточное потребление. Чрезмерное использование цинка может увеличить уровень металлотионинов, которые ликвидируют токсичный эффект цинка. Однако, т.к. они метаболизируют и медь, то это может привести к ее дефициту, когда количество отношения цинка к меди становится слишком велико. Иногда данный эффект может иметь положительный терапевтический эффект, в таких случаях, как болезнь Альцгеймера или цирроз печени. В некоторой степени этот эффект может быть терапевтическим. Но это не было проверено при дозировках, используемых для того, чтобы вызвать дефицит, однако более скромного эффекта удалось добиться перегрузочным протоколом (100мг молекулярного цинка или около того).

Безопасность и токсикология

Мета-анализ использования препаратов цинка для лечения простуды показал, что таблетки цинка могут вызывать нарушения вкуса и тошноты чаще, чем в группе плацебо при дозировках от 30 до 160мг в пересчете на молекулярный цинк. Также это было замечено в нескольких исследованиях по применению цинка при пневмонии у детей, где тошнота и рвота встречались намного чаще, чем в группе плацебо.

:Tags

Список использованной литературы:

Maret W, Sandstead HH. Zinc requirements and the risks and benefits of zinc supplementation. J Trace Elem Med Biol. (2006)

Brown KH, Hambidge KM, Ranum P; Zinc Fortification Working Group. Zinc fortification of cereal flours: current recommendations and research needs. Food Nutr Bull. (2010)

Haase H, Rink L. Functional significance of zinc-related signaling pathways in immune cells. Annu Rev Nutr. (2009)

Abreu IA, Cabelli DE. Superoxide dismutases-a review of the metal-associated mechanistic variations. Biochim Biophys Acta. (2010)

Prasad AS. Clinical, immunological, anti-inflammatory and antioxidant roles of zinc. Exp Gerontol. (2008)

Takeda A, Tamano H. Insight into zinc signaling from dietary zinc deficiency. Brain Res Rev. (2009)

Campbell WW, Anderson RA. Effects of aerobic exercise and training on the trace minerals chromium, zinc and copper. Sports Med. (1987)

McNair P, et al. Hyperzincuria in insulin treated diabetes mellitus–its relation to glucose homeostasis and insulin administration. Clin Chim Acta. (1981)

)Zargar AH, et al. Copper, zinc and magnesium levels in type-1 diabetes mellitus. Saudi Med J. (2002

Aguilar MV, et al. Plasma mineral content in type-2 diabetic patients and their association with the metabolic syndrome. Ann Nutr Metab. (2007)

Barrie SA, et al. Comparative absorption of zinc picolinate, zinc citrate and zinc gluconate in humans. Agents Actions. (1987)

Weigand E, Kirchgessner M. Homeostatic adjustments in zinc digestion to widely varying dietary zinc intake. Nutr Metab. (1978)

Wong CP, Magnusson KR, Ho E. Increased inflammatory response in aged mice is associated with age-related zinc deficiency and zinc transporter dysregulation. J Nutr Biochem. (2012)

Wessells KR, et al. Plasma zinc concentration responds rapidly to the initiation and discontinuation of short-term zinc supplementation in healthy men. J Nutr. (2010)

Palm R, Hallmans G. Zinc concentrations in the cerebrospinal fluid of normal adults and patients with neurological diseases. J Neurol Neurosurg Psychiatry. (1982)

Baltaci AK, Mogulkoc R. Pinealectomy and melatonin administration in rats: their effects on plasma leptin levels and relationship with zinc. Acta Biol Hung. (2007)

Spontaneous and evoked release of endogenous Zn2+ in the hippocampal mossy fiber zone of the rat in situ

Dineley KE1, et al. Zinc causes loss of membrane potential and elevates reactive oxygen species in rat brain mitochondria. Mitochondrion. (2005)

Peters S, Koh J, Choi DW. Zinc selectively blocks the action of N-methyl-D-aspartate on cortical neurons. Science. (1987)

Bancila V, et al. Zinc inhibits glutamate release via activation of pre-synaptic K channels and reduces ischaemic damage in rat hippocampus. J Neurochem. (2004)

Wu JC1, et al. Magnetic resonance and positron emission tomography imaging of the corpus callosum: size, shape and metabolic rate in unipolar depression. J Affect Disord. (1993)

García-Colunga J1, et al. Zinc modulation of serotonin uptake in the adult rat corpus callosum. J Neurosci Res. (2005)

Klein AB1, et al. Blood BDNF concentrations reflect brain-tissue BDNF levels across species. Int J Neuropsychopharmacol. (2011)

Leal G1, Comprido D, Duarte CB. BDNF-induced local protein synthesis and synaptic plasticity. Neuropharmacology. (2014)

Xu H1, et al. Lactational zinc deficiency-induced hippocampal neuronal apoptosis by a BDNF-independent TrkB signaling pathway. Hippocampus. (2011)

Travaglia A1, et al. Zinc(II) interactions with brain-derived neurotrophic factor N-terminal peptide fragments: inorganic features and biological perspectives. Inorg Chem. (2013)

Yang Y1, et al. High dose zinc supplementation induces hippocampal zinc deficiency and memory impairment with inhibition of BDNF signaling. PLoS One. (2013)

Solati Z, et al. Zinc monotherapy increases serum brain-derived neurotrophic factor (BDNF) levels and decreases depressive symptoms in overweight or obese subjects: A double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Nutr Neurosci. (2014)

Ranjbar E, et al. Effects of zinc supplementation on efficacy of antidepressant therapy, inflammatory cytokines, and brain-derived neurotrophic factor in patients with major depression. Nutr Neurosci. (2014)

Koh JY, et al. The role of zinc in selective neuronal death after transient global cerebral ischemia. Science. (1996)

Lee JM, et al. Zinc translocation accelerates infarction after mild transient focal ischemia. Neuroscience. (2002)

Diener HC, et al. DP-b99, a membrane-activated metal ion chelator, as neuroprotective therapy in ischemic stroke. Stroke. (2008)

Starck G, et al. A 1H magnetic resonance spectroscopy study in adults with obsessive compulsive disorder: relationship between metabolite concentrations and symptom severity. J Neural Transm. (2008)

Sayyah M, et al. Evaluation of oral zinc sulfate effect on obsessive-compulsive disorder: a randomized placebo-controlled clinical trial. Nutrition. (2012)

Tassabehji NM, et al. Zinc deficiency induces depression-like symptoms in adult rats. Physiol Behav. (2008)

Jing MY, Sun JY, Wang JF. The effect of peripheral administration of zinc on food intake in rats fed Zn-adequate or Zn-deficient diets. Biol Trace Elem Res. (2008)

Ohinata K, et al. Orally administered zinc increases food intake via vagal stimulation in rats. J Nutr. (2009)

Holst B, et al. GPR39 signaling is stimulated by zinc ions but not by obestatin. Endocrinology. (2007)

Arnold LE, et al. Zinc for attention-deficit/hyperactivity disorder: placebo-controlled double-blind pilot trial alone and combined with amphetamine. J Child Adolesc Psychopharmacol. (2011)

Maes M, et al. Lower serum zinc in major depression is a sensitive marker of treatment resistance and of the immune/inflammatory response in that illness. Biol Psychiatry. (1997)

Watanabe M, et al. Susceptibility to stress in young rats after 2-week zinc deprivation. Neurochem Int. (2010)

Tamano H, et al. Behavior in the forced swim test and neurochemical changes in the hippocampus in young rats after 2-week zinc deprivation. Neurochem Int. (2009)

Ilouz R, et al. Inhibition of glycogen synthase kinase-3beta by bivalent zinc ions: insight into the insulin-mimetic action of zinc. Biochem Biophys Res Commun. (2002)

Sawada T, Yokoi K. Effect of zinc supplementation on mood states in young women: a pilot study. Eur J Clin Nutr. (2010)

Stewart-Knox BJ, et al. Supplemented zinc does not alter mood in healthy older European adults–a randomised placebo-controlled trial: the Zenith study. Public Health Nutr. (2011)

Siwek M, et al. Zinc supplementation augments efficacy of imipramine in treatment resistant patients: a double blind, placebo-controlled study. J Affect Disord. (2009)

Tahmasebi Boroujeni S, et al. The effect of severe zinc deficiency and zinc supplement on spatial learning and memory. Biol Trace Elem Res. (2009)

Flinn JM1, et al. Enhanced zinc consumption causes memory deficits and increased brain levels of zinc. Physiol Behav. (2005)

Piechal A1, et al. Maternal zinc supplementation improves spatial memory in rat pups. Biol Trace Elem Res. (2012)

Railey AM1, et al. Alterations in fear response and spatial memory in pre- and post-natal zinc supplemented rats: remediation by copper. Physiol Behav. (2010)

Hennig B, Toborek M, Mcclain CJ. Antiatherogenic properties of zinc: implications in endothelial cell metabolism. Nutrition. (1996)

Точные механизмы извлечения железа из кормов и его абсорбции неизвестны. Предполагается, что у животных с однокамерным желудком комплексные соединения железа под влиянием соляной кислоты и пепсина желудочного сока расщепляются, и трехвалентное железо, восстанавливаясь, переходит в двухвалентное. Образующиеся соли (в частности, FeCl2) хорошо ионизируются и абсорбируются. Из растительных продуктов железо, по-видимому, усваивается лучше, чем из продуктов животного происхождения. Геминовое железо животных кормов слабо усваивается.
Железо всасывается в основном в двенадцатиперстной кишке. Процесс всасывания протекает в два этапа: захват железа стенкой кишки и транспорт его кишечным эпителиоцитом в кровь. В слизистой кишечника предполагается наличие особою «блокирующего» механизма абсорбции железа: при насыщении слизистой железом в форме ферритина абсорбция прекращается. Согласно другой точке зрения, абсорбция регулируется не путем блокады, а изменением в кишечнике соотношения хелатирующих агентов, образующих с железом легко-или труднорастворимые комплексы. Способствуют всасыванию железа редуцирующие вещества корма или антиоксиданты; аскорбиновая кислота, токоферол, - SH-группы серосодержащих аминокислот и глютатиона. Ингибируют всасывание органические кислоты, образующие нерастворимые соли железа (оксалат, цитрат, возможно фитат), а также избыток фосфатов. Ухудшается абсорбция железа при ускорении транзита химуса.
Обратного процесса - непосредственного переноса железа из плазмы в просвет кишечника, - по-видимому, не происходит. Эндогенные потери железа обусловлены его выведением с желчью и десквамированным эпителием слизистой. Перенос железа от слизистой к органам осуществляется с помощью двух соединений - ферритина Fe3+ (в слизистой) и трансферрина Fe2+ (в сыворотке крови). Депонируется железо в печени и селезенке в форме ферритина, состоящего из белка (апоферритина) и комплекса гидроокиси Fe с фосфорной кислотой. Между Fe-coдержащими соединениями слизистой, крови и печени (селезенки) существует динамическое равновесие. По мере расхода железа плазмы для синтеза гемоглобина, миоглобина и ферментов или при кровопотерях железо из депо поступает в плазму; блокада слизистой при этом снимается, абсорбция железа в кишечнике возрастает, и запасы его в депо пополняются. Иначе говоря, размеры пула железа контролируются потребностями организма, хотя точный механизм этой регуляции неизвестен. Уровень железа в печени животных (особенно молодняка) зависит от его содержания в корме и может служить диагностическим критерием обеспеченности животных этим элементом.
Потребность взрослых животных в железе невелика, так как порфириновое железо, освобождающееся при разрушении эритроцитов, почти полностью реутилизируется для синтеза гемоглобина. Потребность в пищевом железе молодняка и беременных животных выше.
При инъекции животным радиоактивного железа 59Fe оно быстро обнаруживается в костном мозге с максимумом концентрации через 3-6 дней. Насыщение эритрона гемоглобином требует несколько дней. Поскольку метаболическое железо прочно удерживается организмом, его эндогенные потери невелики. У телят переходного периода они составляют 12 мг в сутки. В основном это железо выводится через желудочно-кишечный тракт (с желчью) и в следовых количествах - с мочой.
Абсорбция железа из натуральных кормов у взрослых животных колеблется в среднем в пределах 5-10% от принятого. Она возрастает до 15-20% при недостатке железа в рационе, интенсивном эритропоэзе, истощении запасов железа в организме. Железо молока усваивается телятами на 15-25%. Интересно отметить, что усвоение железа из сернокислых или хлористых солей также не превышает указанных величин. При высоком содержании железа в рационе дойных коров (пастбищный корм) его среднее отложение в организме составляло 1,3%, с большими индивидуальными колебаниями.
Общая схема обмена железа в организме приведена на рисунке 7.1.

Гемное и негемное железо

Есть два типа железа в пище: гемное и негемное железо, и всасывание их происходит посредством разных механизмов. Гемное железо присутствует в гемоглобине и миоглобине в мясе (особенно в печени) и рыбе и всасывается лучше, чем негемное железо.

Средний показатель всасывания гемного железа из мяса составляет около 25%. В противоположность негемному железу, на всасывание гемного железа другие составные элементы питания и статус железа влияют очень мало. Тем не менее, большая часть пищевого железа присутствует в виде негемного железа. Пища для прикорма грудных детей может содержать мало мяса, поэтому большая часть пищевого железа находится в негемной форме. Всасывание негемного железа намного ниже, чем гемного, и зависит от статуса железа конкретного человека: больше негемного железа всасывается людьми, испытывающими недостаточность железа, меньше - людьми, чей организм насыщен железом. Кроме того, всасывание негемного железа зависит от его растворимости в кишечнике, а это, в свою очередь, определяется составом съеденной за один раз пищи. Витамин С является восстановителем и сильным средством активизации всасывания железа, повышающим его растворимость путем окисления элемента железа из трехвалентного (Fe3+) в двухвалентное (Fe2+) состояние и образования растворимого соединения. Активаторы и ингибиторы, присутствующие в пище, часто оказываются более сильными факторами, определяющими статус железа, чем его фактическое содержание.

Активаторы и ингибиторы

Количество всасываемого железа в пище зависит от соотношения между ингибиторами и промоторами (таблица 30). Поскольку взаимодействие происходит в желудочно-кишечном тракте, тормозящее или ускоряющее влияние пищевых компонентов на всасывание негемного железа сильнее всего при потреблении этих компонентов за один и тот же прием пищи.

Одним из наиболее сильных стимуляторов всасывания железа является витамин С, находящийся в свежих овощах и фруктах, и между потреблением витамина С и всасыванием железа существует четкая зависимость типа “доза-реакция” (10). Также ускоряют всасывание негемного железа ферментированные продукты, такие, как кефир и квашеная капуста. В присутствии кислоты образуются комплексы с железом, которые предотвращают образование менее усвояемого фитата железа. Кроме того, некоторые виды помола и термической обработки понижают содержание фитата в основных пищевых продуктах растительного происхождения и тем самым помогают повысить всасывание негемного железа. Считается, что легкая тепловая обработка снижает содержание фитата в клубнях, но не в зерновых и бобовых. Вымачивание и проращивание способствуют ферментативному гидролизу фитата в зерновых и бобовых (11).

Самыми сильными ингибиторами всасывания железа являются фитаты и полифенолы. Фитаты представляют собой форму хранения фосфатов и минералов, присутствующих в

зернах злаковых растений, овощах, семенах и орехах.

Они активно тормозят всасывание железа, действуя при этом в прямой зависимости от дозы, и даже небольшие количества могут тормозить всасывание железа. Существует целый ряд традиционных приемов приготовления пищи, которые снижают уровень фитатов в растительных продуктах питания. К ним относятся ферментация, проращивание, помол, вымачивание и обжаривание. Ферментация может почти полностью разложить фитаты и тем самым улучшить всасывание железа.

Феноловые соединения существуют почти во всех растениях и являются частью их системы защиты против насекомых и животных. Несколько феноловых соединений связывают железо и таким образом препятствуют его всасыванию. Такие соединения содержатся в чае, кофе и какао, а также во многих овощах и нескольких травах и специях. Тормозящее действие чая на всасывание железа вызывает полифенол таннин, содержащийся в чае. Установлено, что чай снижает всасывание железа из пищи на 62% по сравнению с водой (12). Более того, чай даже используется в лечебных целях для лечения перегрузки по железу (13). Во многих европейских странах и особенно в республиках Центральной Азии распространена практика введения чая в рацион питания грудного ребенка в раннем возрасте. Например, обследование детей в возрасте от 0 до 3 лет в Казахстане, Кыргызстане и Узбекистане показало, что чай получают соответственно 21%, 34% и 49% детей (14). Аналогичные привычки встречаются в Центральной и Западной Европе (15), особенно среди национальных меньшинств. Подобная практика способствует развитию недостаточности железа.

Прочие факторы

Запасы железа регулируются, главным образом, путем изменений во всасывании железа. К синдрому недостаточности всасывания, в том числе всасывания железа, может привести повреждение слизистой оболочки кишечника вследствие слишком раннего введения немодифицированных коровьего молока и молочных продуктов (см. ниже раздел “Потери железа”) (16). Это может быть особенно выражено при глютенчувствительной целиакии, которая, если ее не лечить, часто сопровождается железодефицитной анемией. Распространенной причиной недостаточности железа вследствие малабсорбции является также диспептическое заболевание. Во время системных инфекций происходит острое снижение всасывания железа, сопровождающееся перемещением железа из кровообращения в печень. Это естественный защитный механизм организма в периоды инфекции, направленный на снижение роста вредных бактерий, которым для размножения требуется железо.

Содержание железа в организме человека составляет в среднем 4,2 г. Около 75% от его общего количества входит в состав гемоглобина эритроцитов, которые переносят кислород от легких к тканям, 20% железа является резервным (костный мозг, печень, макрофаги), 4% входит в состав миоглобина, около 1% содержится в дыхательных ферментах, катализирующих процессы дыхания в клетках и тканях, а также в других ферментативных структурах. Железо осуществляет свою биологическую функцию, находясь в составе биологически активных соединений, преимущественно ферментов. Железосодержащие ферменты выполняют следующие основные функции:

• транспорт электронов (цитохромы);
• транспорт и депонирование кислорода (гемоглобин, миоглобин);
• участие в формировании активных центров;
• окислительно-восстановительные функции (оксидазы, гидроксилазы, супероксиддисмутазы и др.);
• транспорт и депонирование железа в плазме крови (трансферрин, ферритин).

Железо обладает несколькими особыми свойствами, которые отличают его от других биологически активных ионов и веществ.

В организме человека нет никаких специальных механизмов для выведения железа. В основном железо выделяется через кожу и кишечник (I. Guinote et al., 2006). Кроме этого, оно теряется также с волосами, ногтями, мочой и потом. Общее количество выделяемого железа у здорового человека (мужчины) составляет около 1 мг в сутки. Такое же количество в норме усваивается из потребляемой пищи (Linder, 1991). Отличие составляет менструальный период, когда потребление должно составлять около 4 мг железа в день. Таким образом, концентрация элемента в сыворотке крови зависит от его всасывания в желудочно-кишечном тракте, от накопления в селезенке, костном мозге и скелетных мышцах (миоглобин), а также от синтеза и распада гемоглобина и выделения его из организма. В пище железо может присутствовать в двух видах — гемовое и негемовое, которые характеризуются разными механизмами всасывания. Гемовое железо (порфириновое кольцо с атомом железа в центре, связанное с 4 атомами азота) в желудочно-кишечном тракте освобождается от белковых цепей и в виде металлопорфирина всасывается энтероцитами кишечника. Там происходит неспецифическое эндосомальное проникновение гема в клетку с последующим его разрушением. Далее, с помощью белковой транспортной системы IREG1, ионы железа окисляются до трехвалентного железа, связываются с трансферрином и покидают энтероцит, выходя в ток крови (Linder et al., 2006). В плазме крови железо перемещается в соединении с этим же белком, который выполняет как функцию депо, так и функцию переносчика. Наличие свободных ионов железа в крови не характерно и является патологией. Всасывание гемового железа происходит в пределах 15-50% (в среднем 20-30%).

Негемовое двухвалентное железо в желудке связывается белком гастроферрином и транспортируется в кишечник. Попадая в двенадцатиперстную кишку и проксимальную часть тощей кишки, железо проникает в энтероцит с помощью неспецифического ионного транспортера DMT1 (Divalent metal transport). Этот протонзависимый переносчик также участвует в транспорте многих других двухвалентных катионов, таких как Mn, Сu и Zn (M. Arredondo еt al., 2006). Кроме того, показано, что этот переносчик может транспортировать и некоторые одновалентные ионы, такие как Cu +1 , который образуется при действии аскорбата на Cu +2 (M. Linder et al., 2006). Таким образом, можно предположить, что в зависимости от концентрации этих ионов в диете или мультивитаминной таблетке возможна их конкуренция за транспортер DMT1. При этом имеются данные о том, что существует специфичность переносчика DMT1 по отношению к разным двухвалентным ионам, связанная с их расположением по ходу желудочно-кишечного тракта, что было показано путем транскрипции различных железонезависимых mRNA транспортера DMT1, и конкуренции за переносчик не существует.

В литературе описывается несколько механизмов транспортировки железа внутри энтероцита, основанные главным образом на экспериментах, проведенных на культуре ткани Caco2 (M. Linder et al., 2006). Согласно первой теории, двухвалентное железо, поступившее в энтероцит с помощью транспортера DMT1, доставляется посредством везикул с трансферрином (некоторые отводят ему роль внутриклеточного рецептора) или в свободном состоянии к базолатеральной мембране энтероцита, где присутствует другой транспортер — IREGI/ferroportin/MTP1 (Donovan et al., 2000). Этот транспортер окисляет двухвалентное железо до трехвалентного и транспортирует в кровь, где он соединяется с плазменным трансферрином. Согласно второй теории, внутри энтероцита железо транспортируется, по-видимому, в везикулах вместе с апотрансферрином, который путем эндоцитоза попадает из тока крови в энтероцит (эндо-/экзоцитоз) (Ma et al., 2002). Во время этой транспортировки двухвалентное железо окисляется до трехвалентного и путем экзоцитоза поступает через базилярную мембрану энтероцита в кровь. В этом процессе возможно участие уже упоминавшейся системы IREG. Согласно литературным данным, именно механизм транспорта железа через базолатеральную мембрану энтероцита в кровь является лимитирующим в процессе адсорбции железа (Roy and Enns, 2000). Усвоение неорганического двухвалентного железа обычно происходит в пределах 6-15%.

Негемовое трехвалентное железо может быть восстановлено с помощью ферриредуктазы до двухвалентного железа и усвоено с помощью DMT1. Восстановление трехвалентного железа сильно зависит от кислотности желудочного сока. Невосстановленное железо может всасываться с помощью специфической интегрин-мобифериновой системы IMP. Усвоение трехвалентного железа происходит наименее полно и редко превосходит 4%.

Количество железа, поступающего в эффекторную клетку, куда оно транспортируется с кровью, прямо пропорционально числу мембранных рецепторов. В клетке происходит высвобождение железа из трансферрина. Затем плазменный апотрансферрин возвращается в циркуляцию. Повышение потребности клеток в железе при их быстром росте или синтезе гемоглобина ведет к индукции биосинтеза рецепторов трансферрина и, напротив, при повышении запасов железа в клетке число рецепторов на ее поверхности снижается. Железо, высвободившееся из трансферрина внутри клетки, связывается с ферритином, который доставляет микроэлемент в митохондрии, где он включается в состав гема. Помимо синтеза гема, двухвалентное железо используется в митохондриях для синтеза железосерных центров. В организме человека происходит постоянное перераспределение железа. В количественном отношении наибольшее значение имеет метаболический цикл: плазма — красный костный мозг — эритроциты — плазма. Обычно 70% плазменного железа поступает в костный мозг. За счет распада гемоглобина в сутки высвобождается около 21-24 мг железа, что во много раз превышает поступление железа из пищеварительного тракта (1-2 мг/сут).

Существует выраженная обратная зависимость между обеспеченностью организма железом и его всасыванием в пищеварительном тракте. В основном всасывание железа происходит в двенадцатиперстной кишке и проксимальных отделах тощей кишки и отсутствует в подвздошной кишке.

Всасывание железа зависит от следующих причин: возраста, обеспеченности организма железом, состояния желудочно-кишечного тракта, количества и химических форм поступающего железа и прочих компонентов пищи. Для оптимального всасывания железа необходима нормальная секреция желудочного сока. Прием соляной кислоты способствует усвоению железа при ахлоргидрии. В таблице приведены основные вещества, содержащиеся в продуктах питания человека, которые могут активизировать или уменьшать всасывание железа, содержащегося в этих продуктах или мультивитаминной таблетке. Аскорбиновая кислота, восстанавливающая железо и образующая с ним хелатные комплексы, повышает доступность этого элемента так же, как и другие органические кислоты. Она является одним из наиболее сильных стимуляторов всасывания железа. Другим компонентом пищи, повышающим всасывание железа, является «фактор животного белка», в котором содержится миоглобин и гемоглобин. Улучшают всасывание железа простые углеводы: лактоза, фруктоза, сорбит, а также такие аминокислоты, как гистидин, лизин, цистеин, образующие с железом легковсасываемые хелаты.

Самыми сильными ингибиторами, блокирующими всасывание железа, являются фитаты и полифенолы. Фитаты представляют собой форму хранения фосфатов и минералов, присутствующих в зернах злаковых растений, овощах, семенах и орехах. Они активно тормозят всасывание железа, действуя при этом в прямой зависимости от дозы. Всасывание железа снижают такие напитки, как чай, содержащий таннин, а также другие полифенольные соединения, которые прочно связывают этот элемент. Феноловые соединения существуют почти во всех растениях и являются частью системы защиты против насекомых и животных. Поэтому чай применяют для профилактики повышенного усвоения железа у больных талассемией. Большое влияние на усвоение железа оказывают различные заболевания. Оно усиливается при недостаточности железа, при анемиях (гемолитической, апластической, пернициозной), гиповитаминозе В 6 и гемохроматозе, что объясняется повышением эритропоэза, истощением запасов железа и гипоксией.

Из перечисленных веществ, которые могут уменьшать всасывание железа, особое внимание обращает на себя ион кальция. Кальций обладает высокой биологической активностью, в значительном количестве содержится в основных продуктах питания и, как правило, присутствует в одной мультивитаминной таблетке с железом.

В связи с этим вопрос о возможном влиянии кальция на биодоступность железа изучается длительное время как в экспериментах на животных, так и в исследованиях на людях.

Необходимо отметить, что клеточные механизмы всасывания, т. е. поступления ионов железа и кальция из просвета кишечника в ток крови через энтероциты кишечника, различны. Многочисленными работами было показано, что в этом процессе участвуют различные клеточные транспортеры (J. Hoenderop et al., 2005). Кроме того, имеются данные о том, что кальций уменьшает поступление в организм как гемового (L. Hallberg, 1991), так и негемового железа. Все вместе указывает на то, что кальций может влиять на биодоступность железа, оказывая ингибирующее влияние либо на транспорт его в желудочно-кишечном тракте, либо на связывание с рецепторами, расположенными на апикальной мембране энтероцитов.

В экспериментах на изолированный кишечной петле в условиях in vivo на крысах было показано уменьшение всасывания железа из раствора FeCl 2 , вводимого непосредственно в петлю при добавлении кальция. Причем эффект зависел от абсолютной концентрации кальция в двенадцатиперстной кишке, а не от молярного соотношения Ca/Fe (Barton et al., 1983). Изучение влияния на клеточный транспорт железа различных солей, содержащих кальций, показало, что наибольший ингибирующий эффект вызывает СаСО 3 , в то время как эффекты СаSO 4 и Na2CO 3 присутствуют, но в меньшей степени (Prather, 1992). Эта кальциевая соль, добавленная в количестве 500 мг, способна уменьшить всасывание негемового железа, содержащегося в пищевых продуктах на 32% в случае потребления пищи, не содержащей дополнительные ингибирующие вещества, и на 42% при потреблении продуктов в сочетании с яйцами, кофе и др. (Сook et al., 1991). СaCO 3 уменьшает также всасывание железа при совместном использовании их в одной таблетке. В этом случае 300 мг кальциевой соли при совместном употреблении с 37 мг железа, присутствующего в виде FeSO 4 , уменьшает всасывание железа на 15% (Seligman et al., 1983; Cook et al., 1991).

На добровольцах провели исследования по усвояемости железа при совместном употреблении с кальцийсодержащими продуктами. Усвоение железа определяли радиоизотопным методом с использованием Fe 55 и Fe 59 . Здоровые женщины (21 чел.) потребляли в течение 10 дней дополнительное количество молока и сыра (~ 930 мг кальция в день). Это привело к снижению абсорбции железа на 30-50% (Hallberg, 1995). На основании полученных данных авторы предполагают, что ингибирование всасывания железа происходит на этапе «просвет кишечника — энтероцит».

В исследованиях на людях также изучалось влияние искусственных минеральных добавок: сульфата железа, цитрата и фосфата кальция и др. Работа была проведена на 61 здоровом испытуемом. Для оценки всасывания использовался также двойной радиоизотопный метод. При употреблении цитрата кальция (600 мг) абсорбция железа снижалась на 49%, фосфата — на 62% (Cook et al., 1991). Интересно, что в этом исследовании эффект от применения кальциевых добавок отмечался только на фоне употребления пищи. Вероятно, конкуренция между катионами возникала при заполненном кишечнике. Теоретически возможно, что высокие концентрации кальция могут изменять реологические свойства пищевого комка в просвете верхней части тонкого кишечника (Conrad et al., 1993). На людях также изучалось различие во влиянии кальция на потребление гемового и негемового железа. Так, в исследованиях на 27 добровольцах с применением полного промывания кишечника для измерения степени усвоения железа при использовании кальциевых добавок (450 мг) было показано снижение абсорбции только гемового железа на 20%. В этой работе добавление кальция не влияло на абсорбцию негемового железа (Z. K. Roughead, 2005). В другом исследовании, проведенном на 44 мужчинах и 81 женщине, наблюдали снижение всасывания гемового железа из рациона при добавлении кальция в дозах от 40 до 300 мг. Максимальное снижение наблюдалось при дозе 300 мг и составило 74%. Дальнейшее увеличение содержания кальция до 600 мг не приводило к возрастанию ингибирования иона железа (L. Hallberg et al., 1991). Противоречивые результаты, получаемые в разных работах, связаны, по-видимому, со сложностью воспроизведения точности методических подходов, проводимых на людях.

Во всех приведенных выше исследованиях было показано в той или иной мере уменьшение абсорбции железа в желудочно-кишечном тракте на 20-60% при совместном употреблении с кальцийсодержащими продуктами в ходе однократного приема пищи или таблетированных препаратов. Характерно, что использованные дозы кальция не превышали дневную норму взрослого человека (во всех описанных случаях суммарное поступление кальция за сутки было меньше 1000 мг). Однако непосредственный механизм антагонистического влияния кальция на всасывание железа остается неясным.

Серия исследований, проведенных на добровольцах при длительном совместном приеме пищи, содержащей определенное количество железа и кальция, не позволила получить однозначного ответа о влиянии иона кальция на биодоступность железа, а главное — на уровень гемоглобина у этих испытуемых. Часто эффект выявлялся (ингибирование составляет 19%), но был статистически недостоверен (Reddy et al., 1997). По-видимому, длительные исследования на людях осложняются контролем над соблюдением диеты и составлением диеты для контрольной группы (S. R. Lynch, 2000).

Анализ литературы позволяет заключить, что экспериментальные исследования на животных и работы, проведенные на испытуемых, подтвердили, что ионы кальция способны уменьшать уровень всасывания железа. Степень выявления эффекта зависела от используемых методических подходов, которые в разных работах отличались друг от друга, и это затрудняет интерпретацию результатов. Однако возможность таких взаимодействий может быть наиболее актуальна и должна безусловно учитываться для людей, страдающих железодефицитными состояниями (анемии) или входящих в группу риска по этому состоянию (дети, беременные и т. д.). Для лечения и профилактики таких состояний необходимо увеличить потребление железа, как за счет соблюдения соответствующей диеты, так и с помощью минеральных добавок. Но следует помнить, что эффективность этих мер может значительно снижаться на фоне потребления диетического кальция или кальцийсодержащих витаминных комплексов. Ограничивать потребление кальция не желательно, поскольку во многих случаях (беременность, возраст 12-18 лет) существует повышенная потребность в обоих элементах. Выходом из ситуации может служить раздельное применение кальция и железа. Экспериментальные данные показали, что интервал между приемом кальция и железа даже в 4 ч исключает эффект ингибирования (A. Gleeprup et al., 1993). Помимо этого, во время приема препарата железа стоит воздержаться от употребления любых продуктов, содержащих кальций, т. е. требуется исключить весь спектр молочной продукции, а также зеленые части растений.

В данном случае удобно применять витаминно-минеральные комплексы, которые заранее предусматривают раздельное употребление железа и кальция. И это не единственное сочетание жизненно важных микронутриентов, проявляющих антагонистические свойства. Таким образом, грамотное разделение компонентов витаминно-минеральных комплексов по времени приема является необходимым условием эффективности их применения.

Литература

Н. А. Медведева , доктор биологических наук, профессор
МГУ, Москва